Epigenetischer Therapieansatz mit Azacitidin

Myelodysplastische Syndrome (man verwendet häufig den Plural, da der Begriff mehrere Subgruppen umfasst) sind erworbene klonale Knochenmarkerkrankungen, die von einer pluripotenten Stammzelle ausgehen. Sie sind durch eine unzureichende Hämatopoese gekennzeichnet und gehen mit Anämien, Neutropenien und Thrombozytopenien einher. Die Erkrankung weist eine Tendenz zur leukämischen Transformation auf und geht bei ungefähr einem Viertel der Betroffenen in eine akute myeloische Leukämie (AML) über. Die Erkrankung tritt bevorzugt im höheren Lebensalter auf; Männer sind häufiger betroffen als Frauen. Für ein myelodysplastisches Syndrom gibt es keine typischen Krankheitszeichen und unspezifische Symptome wie Anämie oder Infektanfälligkeit müssen mithilfe histologischer, zytogenetischer und zytologischer Untersuchungen differentialdiagnostisch abgeklärt werden. Die Klassifikation unterscheidet fünf (FAB-Klassifikation; Einteilung der French-American-British Cooperative Group) bzw. sieben Subgruppen (WHO-Klassifikation 2008). Die Risikobewertung erfolgt nach dem IPSS-Gesamtscore (IPSS = International Prognostic Scoring System), in den verschiedene prognostische Parameter (prozentualer Anteil der Blasten im Knochenmark, Karyotyp, Art der Chromosomenaberrationen und Anzahl der Zytopenien) einfließen. Man unterscheidet folgende IPSS-Risikogruppen: niedrig, intermediär 1 und 2 sowie hoch.

Keine Heilung

Ein myelodysplastisches Syndrom kann in den allermeisten Fällen nicht geheilt werden. Lediglich die allogene Knochenmarktransplantation bietet einen kurativen Ansatz, der allerdings höchstens für 5% der Betroffenen in Frage kommt. Die Therapie richtet sich nach dem individuellen Gesundheitszustand und dem Risikoprofil. Patienten mit Hochrisiko-MDS haben mit einem medianen Überleben von 4,5 Monaten (im Vergleich zu beinahe sechs Jahren bei niedrigem Risiko) eine sehr schlechte Prognose, die mit den bislang verfügbaren Behandlungsmöglichkeiten kaum verbessert werden konnte.

Epigenetischer Therapieansatz

Ein neuer Therapieansatz ist die epigenetische Modulation eines zugrunde liegenden pathogenen Mechanismus. Bei MDS-Patienten liegt eine vermehrte DNA-Methylierung im Promotorbereich von Tumorsuppressorgenen und Zellzyklusgenen vor (Methylierung guaninreicher Sequenzen; sogenannter CpG-Inseln). Dadurch sind Expression und Funktion dieser Gene beeinträchtigt. Um eine verbesserte Genexpression – und dadurch eine bessere Differenzierung hämatopoetischer Zellen – zu erreichen, werden Inhibitoren der DNA-Methyltransferasen eingesetzt. Ein Wirkstoff, der zu einer Hypomethylierung der DNA führt, ist Azacitidin. Azacitidin wird bei jeder neuen Replikationsrunde anstelle von Cytosin in den neuen DNA-Strang eingebaut und inhibiert dabei die DNA-Methyltransferase I, wodurch sich die Methylierung der Genpromotoren nach und nach verringert. Stummgeschaltete Gene werden wieder exprimiert und es kommt zu einer Normalisierung der Hämatopoese. Daneben werden weitere antineoplastische Wirkungen von Azacitidin diskutiert.

Die AZA-001-Studie

An der AZA-001-Studie, der größten internationalen randomisierten Phase-III-Studie, die bisher bei Hochrisiko-MDS-Patienten durchgeführt wurde, nahmen 358 Probanden im medianen Alter von 69 Jahren teil. Sie wurden einer der folgenden Therapiegruppen zugeordnet:

• Azacitidin (75 mg/m² Körperoberfläche subkutan täglich über sieben Tage; dann drei Wochen Pause; n = 179) über median neun Zyklen hinweg.
• Konventionelle Therapie (n = 179), bei der drei unterschiedliche konventionelle Therapieregime (Best Supportive Care (BSC), BSC und niedrig dosiertes Ara-C oder BSC und Standardchemotherapie) eingesetzt wurden.

Der primäre Studienendpunkt war das Gesamtüberleben; sekundäre Endpunkte ermittelten unter anderem die Verträglichkeit der Therapie, die Transfusionshäufigkeit und hämatologische Verbesserungen. Im Vergleich zur konventionell behandelten Gruppe verlängerte die Therapie mit Azacitidin das Gesamtüberleben signifikant um 9,4 Monate und verdoppelte den Anteil der Patienten, die zwei Jahre überlebten. Der Überlebensvorteil war dabei in allen Patienten-Subgruppen nachweisbar, das heißt, er war unabhängig von Alter, Geschlecht, MDS-Subtyp, IPSS, Karyotyp, Anzahl an Zytopenien oder dem Blastenanteil. Der Benefit beruhte sowohl auf der Verlängerung der Zeit bis zur Transformation des myelodysplastischen Syndroms in eine akute myeloische Leukämie, als auch auf einer signifikanten hämatologischen Verbesserung mit entsprechend verminderten Komplikationen. Die hämatologischen Verbesserungen spiegelten sich unter anderem in einem verringerten Transfusionsbedarf wider.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen waren hämatologische Toxizitäten (Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie), Infektionen (Pneumonie, Nasopharyngitis), gastrointestinale Störungen, Schwindel, Kopfschmerzen, Dyspnoe, Anorexie und lokale Entzündungsreaktionen.

Langsames Ansprechen

Das Ansprechen auf die Therapie mit Azacitidin erfolgt langsam. Der Behandlungserfolg in der Studie setzte im Allgemeinen erst nach vier, manchmal auch erst nach sechs bis acht Therapiezyklen ein. Es wird daher empfohlen, mindestens sechs Behandlungszyklen durchzuführen. Auch bei keiner kompletten Remission kann sich das Blutbild verbessern (hematologic improvement). Die Behandlung sollte fortgesetzt werden, so lange der Patient davon profitiert oder bis eine Progression der Erkrankung eintritt.

Azacitidin wird sukutan injiziert. Die empfohlene Anfangsdosis für den ersten Behandlungszyklus beträgt für alle Patienten 75mg/m² Körperoberfläche täglich über sieben Tage, gefolgt von 21 Tagen Pause. Die Applikation erfolgt in der Regel ambulant.

Quelle

 _{Prof. Dr. Ulrich Germing, Düsseldorf; Prof. Dr. Norbert Gattermann, Düsseldorf; Priv.-Doz. Dr. Aristoteles Giagounidis, Duisburg: "Epigenetik in der Medizin. Genregulierung bei MDS – ein neuartiges Wirkprinzip", am 12. Februar 2009 in Berlin; veranstaltet von Celgene GmbH, München.
 Haferlach T.: Myelodysplastische Syndrome von A bis Z. Thieme Verlag Stuttgart, New York 2008.
 Fachinformation Vidaza^® ; Stand Dezember 2008.}

Apothekerin Dr. Petra Jungmayr