Frühe Nutzenbewertung innovativer Arzneimittel

Die GKV unterliegt einem Kosten- und Handlungsdruck, der sich laufend in neuen Reformen niederschlägt, wie ein kurzer Rückblick zeigt:

• 2000 GKV-Gesundheitsreform
• 2002 Gesetz zur Reform des Risikostrukturausgleichs
• 2002 Fallpauschalengesetz
• 2003 Beitragssatz-Sicherungsgesetz
• 2004 GKV-Modernisierungsgesetz (GMG)
• 2006 Arzneimittelversorgungs-Wirtschaftlichkeitsgesetz (AVWG)
• 2007 GKV-Wettbewerbsstärkungsgesetz (GKV-WSG)
• 2010 GKV-Änderungsgesetz (GKV-ÄndG)
• 2011 Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz (AMNOG).

Nachhaltige Erfolge konnten mit diesen Gesetzen jedoch nicht erzielt werden.

Marktzugang für innovative Arzneimittel

Innovative Arzneimittel werden zeitlich begrenzt durch Patente geschützt. Allerdings gibt es bisher keine offizielle Definition eines innovativen Arzneimittels. In Fachkreisen wird zwischen Sprung-, Schritt- und Scheininnovationen unterschieden:

• Eine Sprunginnovation ist ein Arzneimittel mit einem völlig neuartigen Wirkstoff, der der erste Vertreter einer neuen Wirkstoffklasse ist.

• Eine Schrittinnovation ist eine Weiterentwicklung oder Verbesserung eines bekannten Wirkstoffs. Die Verbesserung kann dabei auf pharmakodynamischen, pharmakokinetischen oder pharmazeutisch-technologischen Wegen entstehen und zu einer besseren Wirkungsweise, weniger Nebenwirkungen, einer Ausweitung des Behandlungsspektrums oder einer vorteilhafteren Art der Anwendung führen.

• Als Scheininnovationen werden Arzneimittel bezeichnet, die im Vergleich zu gleichwertigen Therapieoptionen keinen zusätzlichen Nutzen aufweisen, d. h. dass sie in ihrer Wirkung vergleichbar, jedoch nicht überlegen sind [3].

Erst wenn der Patentschutz eines Originalpräparates abgelaufen ist, dürfen andere Hersteller eigene Präparate mit demselben Wirkstoff, sogenannte Generika, in Verkehr bringen. Generika zeichnen sich durch ein bewährtes Wirkprinzip aus und sind deutlich preisgünstiger als Originalpräparate, weil keine Kosten für klinische Studien anfallen, die Zulassung erleichtert ist und in der Regel ein intensiver Preiswettbewerb zwischen vielen Anbietern auf dem Markt herrscht.

Innovative Arzneimittel besitzen einen hohen Stellenwert in der Gesundheitsversorgung. Die einzige Markthürde war bislang die Arzneimittelzulassung auf Basis des Arzneimittelgesetzes (AMG). Voraussetzung für die Zulassung ist ein positives Votum bezüglich der drei Kriterien Wirksamkeit, Unbedenklichkeit und Qualität durch eine Bundesoberbehörde (festgelegt im 4. Abschnitt des AMG). Im Zulassungsverfahren geht es also hauptsächlich um die Arzneimittelsicherheit und -wirksamkeit; der Innovationsgrad und ökonomische Aspekte werden grundsätzlich nicht berücksichtigt. Mit der Arzneimittelzulassung waren der Marktzugang und auch die Erstattungsfähigkeit durch die GKV gegeben. Da die Hersteller die Preise für innovative Arzneimittel früher frei bestimmen konnten, war ein sinnvolles Kosten-Nutzen-Verhältnis nicht sichergestellt.

Der Umsatz und die Anzahl der Verordnungen im GKV-Arzneimittelmarkt entwickeln sich seit Jahren unterschiedlich: Es wird in der Tendenz weniger, aber teurer verordnet (Abb. 2). Daraus resultierte die Notwendigkeit, das AMNOG zu verabschieden.

Die meisten Arzneimittelkosten (ca. 50%) werden durch innovative Arzneimittel verursacht. Der Großteil der Arzneimittelversorgung (ca. 70%) wird dagegen durch Festbetragsarzneimittel sichergestellt; es sind hauptsächlich Generika, deren Preise in der GKV durch Höchsterstattungsgrenzen (Festbeträge) reguliert werden. Innovative Arzneimittel waren bislang unreguliert. Dadurch haben sich die Arzneimittelpreise auf dem Festbetragsmarkt und Nicht-Festbetragsmarkt sehr unterschiedlich entwickelt (Abb. 3). Die Preise für Arzneimittel mit Festbetrag sind kontinuierlich gesunken, da ein Preiswettbewerb herrscht. Die Preise für Arzneimittel ohne Festbetrag sind dagegen kontinuierlich gestiegen.

Der Arzneiverordnungs-Report 2011 bezifferte ein Einsparpotenzial von 2,5 Mrd. Euro, wenn Scheininnovationen durch Originalpräparate oder Generika getauscht werden. Hier setzt die frühe Nutzenbewertung für innovative Arzneimittel an, die die freie Preisbildung einschränkt und dem Nutzen angemessene Preise festsetzt [4, 5].

Frühe Nutzenbewertung nach dem AMNOG

Das AMNOG wurde im November 2010 vom Deutschen Bundestag verabschiedet und trat im Januar 2011 in Kraft. Es regelt die frühe Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen und neuen Anwendungsgebieten, die aus drei wesentlichen Teilen besteht:

• Nutzenbewertung,
• Erstattungsvereinbarung in der GKV und
• Kosten-Nutzen-Bewertung (KNB).

Die frühe Nutzenbewertung ist rechtlich von der Arzneimittelzulassung nach AMG getrennt und findet auf der Basis des SGB V statt. Zuständig für das Verfahren sind der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) und der Spitzenverband Bund der Krankenkassen (GKV-SV). Der G-BA wurde 2004 implementiert; er bildet ein übergeordnetes Beschlussgremium der ehemals separaten Bundesausschüsse der Ärzte, Zahnärzte, Krankenhäuser sowie des Koordinierungsausschusses und ist für die Nutzenbewertung von Arzneimitteln zuständig. Der GKV-SV ist die Interessenvertretung der gesetzlichen Krankenkassen und trifft nach dem AMNOG mit den Herstellern Vereinbarungen über den Erstattungspreis in der GKV.

Der G-BA kann das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG), das 2004 im Zuge des GMG errichtet wurde, mit der frühen Nutzenbewertung sowie der Kosten-Nutzen-Bewertung (KNB) beauftragen. Die frühe Nutzenbewertung ist gesetzlich durch einen festen Zeitrahmen sowie einen Standardprozess geregelt (Abb. 4).

Nach der Markteinführung von neuen, innovativen Arzneimitteln muss der Hersteller ein Nutzendossier beim G-BA einreichen. Der G-BA bewertet den Zusatznutzen gegenüber einer zweckmäßigen Vergleichstherapie, wobei der Hersteller sich in der Nachweispflicht befindet, das heißt, er muss den Zusatznutzen belegen. Auch für Arzneimittel, die bereits auf dem Markt sind, kann der G-BA eine Nutzenbewertung veranlassen. Arzneimittel, die in der GKV nur mit Kosten von bis zu 1 Mio. Euro jährlich zu Buche schlagen, und Arzneimittel gegen seltene Erkrankungen (Orphan Drugs) mit Kosten bis zu 50 Mio. Euro jährlich können von der frühen Nutzenbewertung freigestellt werden.

Nach der Einreichung des Nutzendossiers hat der G-BA bzw. das IQWiG drei Monate Zeit für die Prüfung und Bewertung des Zusatznutzens. Das Ergebnis wird auf der Homepage des G-BA veröffentlicht. Anschließend haben Hersteller, Verbände und Sachverständige die Möglichkeit zu einer Stellungnahme. Nach weiteren drei Monaten trifft der G-BA einen Beschluss über das Ausmaß des Zusatznutzens – auch dies wird im Internet veröffentlicht. Wird kein Zusatznutzen vom G-BA anerkannt, kann der Hersteller optional eine KNB nach § 35b SGB V initiieren und das Ergebnis überprüfen lassen.

Arzneimittel ohne anerkannten Zusatznutzen werden in die Festbetragsregelung nach § 35 SGB V überführt und in Festbetragsgruppen eingeordnet. Besteht noch keine Festbetragsgruppe oder sind die Bedingungen für die Bildung einer Festbetragsgruppe nicht erfüllt, wird der Erstattungspreis zwischen dem GKV-SV und dem Hersteller vereinbart.

Für Arzneimittel mit anerkanntem Zusatznutzen verhandelt der Hersteller mit dem GKV-SV in maximal sechs Monaten den Erstattungspreis. Wenn diese Frist überschritten ist, wird die Entscheidung einer Schiedsstelle übertragen. Diese legt den Erstattungspreis innerhalb von drei Monaten fest. Der Erstattungspreis ist rückwirkend ab dem 13. Monat nach der Markteinführung bzw. nach Beginn des Verfahrens gültig.

Nach einem Schiedsverfahren kann jede der beiden Vertragsparteien optional eine KNB beim G-BA beantragen und das Ergebnis überprüfen lassen. Der Erstattungspreis ist für die gesetzliche und die private Krankenversicherung gültig. Die Nutzenbewertung kann frühestens nach einem Jahr wiederholt werden. Dies gilt auch für die Erstattungsvereinbarung. Einzelne Kassen können abweichend von der Erstattungsvereinbarung dezentrale Rabattverträge mit den Herstellern verhandeln.

Bewertung des Zusatznutzens

Die zentrale Definition im AMNOG und damit Hauptstreitpunkt zwischen der Pharmaindustrie und den Kostenträgern ist die Definition "des Zusatznutzens gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie". Denn davon hängen das Design und die Akzeptanz der teuren, multizentrischen, pivotalen Phase-III-Zulassungsstudien im Rahmen der klinischen Prüfung ab. In der Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung (AM-NutzenV), einer Durchführungsverordnung zum AMNOG, heißt es: Der therapeutische Zusatznutzen eines Arzneimittels besteht dann, wenn "ein Nutzen … qualitativ oder quantitativ höher ist als der Nutzen, den die zweckmäßige Vergleichstherapie aufweist" (§ 2 Abs. 4 AM-NutzenV). Der Zusatznutzen wird auf einer Stufenskala von eins bis sechs festgelegt, wobei Rangordnung eins den höchsten Zusatznutzen darstellt (s. Kasten).

Für die Bewertung des Zusatznutzens werden die internationalen Standards der evidenzbasierten Medizin (EbM) angewendet. Bei der EbM werden Therapieentscheidungen auf der Grundlage von Belegen (Evidenz) getroffen. Die EbM "umfasst die systematische Suche … in der medizinischen Literatur für ein konkretes klinisches Problem, die kritische Beurteilung der Validität der Evidenz …; die Bewertung der Größe des beobachteten Effekts". Die größte Aussagekraft bzw. Evidenzstufe haben randomisierte kontrollierte Studien (engl. randomized controlled trial, RCT). Dabei werden Patienten, die an einer klinischen Studie teilnehmen, per Zufallsgenerator den verschiedenen Armen mit unterschiedlichen Medikationen zugeordnet. Die geringste Aussagekraft haben Expertenmeinungen. Der Fokus liegt dabei auf patientenrelevanten Parametern wie Mortalität (Sterberate), Morbidität (Krankheitshäufigkeit) und Lebensqualität [5, 6].

Die frühe Nutzenbewertung besitzt Stärken und Schwächen, wie ein Vergleich mit dem Health Technology Assessment (HTA) des National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) in Großbritannien zeigt (Tab. 1).

Datenqualität

Der Zusatznutzen wird bestimmt "... durch Bewertung von klinischen Studien nach den internationalen Standards der evidenzbasierten Medizin" (§ 5 Abs. 2 AM-NutzenV). § 42b AMG regelt, dass alle klinischen Studien innerhalb von sechs Monaten nach der Zulassung des jeweiligen Arzneimittels veröffentlicht werden müssen (bei Arzneimitteln auf dem Bestandsmarkt zwölf Monate nach Beendigung der Studie). Seit 2004 wird in der EU gemäß Verordnung (EG) Nr. 726/2004 jede klinische Studie zentral in der Datenbank EudraCT (European Union Drug Regulating Authorities Clinical Trials) erfasst. Ein öffentliches Online-Register besteht seit 2011: https://eudract.ema.europa.eu.

Klinische Studien werden somit systematisch sowohl auf nationaler als auch EU-Ebene erfasst und veröffentlicht (analog der US-amerikanischen Homepage clinicaltrials.gov). Damit können keine vermeintlich negativen Studien von den Sponsoren der Studien (also i. d. R. durch die Hersteller) unterschlagen werden.

Verfahrensordnung

Wenn der Hersteller kein Dossier beim G-BA einreicht, gilt der Zusatznutzen des neuen Arzneimittels als nicht belegt. Es wird dann in die Festbetragsregelung überführt, sodass seine Erstattungsfähigkeit in der GKV grundsätzlich erhalten bleibt. Im Gegensatz zur Erstattungsvereinbarung nach § 130b SGB V ist eine Nutzenbewertung nach § 35a SGB V nicht obligatorisch. Es werden somit nicht alle neuen Arzneimittel systematisch bewertet, auch in Großbritannien werden nur bestimmte Arzneimittel einem HTA unterzogen. Eine systematische Bewertung findet nicht statt [7].

Die frühe Nutzenbewertung ist ein Instrument zur Kostendämpfung für Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen, die in den Markt eingeführt werden. Der Marktzugang und die generelle Erstattungsfähigkeit in der GKV sind mit der Arzneimittelzulassung gegeben. Es besteht also keine Marktzugangsbeschränkung durch eine Wirtschaftlichkeitsprüfung und somit auch keine "vierte Zulassungshürde". Auch eine Positivliste, wie früher in Deutschland per Gesetz geplant, gibt es nicht.

In Großbritannien wird hingegen der Marktzugang reguliert. Das HTA findet vor (!) der Markteinführung statt. Die Erstattungsfähigkeit im National Health Service (NHS), dem staatlichen Gesundheitssystem, hängt von einem angemessenen Kosten-Nutzen-Verhältnis ab. Erstattungsfähige Arzneimittel werden auf eine Positivliste gesetzt [8 – 10].

In Deutschland ist der nachgewiesene Zusatznutzen eines neuen Arzneimittels das Hauptargument bei den Verhandlungen über den Erstattungspreis. Wenn der G-BA den Zusatznutzen anerkannt hat, ist dies ein Qualitätsmerkmal des neuen Arzneimittels, das damit auch größere Marktchancen erhält [11].

Bisher konnten die Hersteller den Erstattungspreis für innovative Arzneimittel ohne Festbetrag frei kalkulieren, und die GKV musste die Kosten erstatten. Die frühe Nutzenbewertung sieht nun vor, dass für neue Arzneimittel ohne Zusatznutzen Festbeträge gebildet werden und für neue Arzneimittel mit anerkanntem Zusatznutzen Erstattungspreise verhandelt werden (§§ 35 und 130b SGB V). Das Ziel ist ein optimales Verhältnis zwischen Kosten und Nutzen und damit ein angemessener Preis. Falls neue Belege vorliegen, kann das Verfahren nach 12 Monaten wiederholt werden. Dadurch wird eine zeitlich angemessene Anpassung der Erstattungspreise möglich.

Die freie Preisfestsetzung der Hersteller hat laut einer Aussage des damaligen Bundesministers für Gesundheit Rösler keinem fairen Wettbewerb entsprochen. Mit der frühen Nutzenbewertung werden die Erstattungspreise für Arzneimittel mit anerkanntem Zusatznutzen zwischen dem GKV-SV und dem Hersteller verhandelt. Die Hersteller können die Preise bis zu 12 Monate nach der Markteinführung bzw. nach Beginn des Verfahrens weiterhin frei bestimmen. Ab dem 13. Monat nach Beginn des Verfahrens ist ein neuer Erstattungspreis gültig, der sich am Zusatznutzen orientiert [12].

Versorgungsqualität

Nach der Arzneimittelzulassung lagen bisher generell wenige unabhängige Informationen zu innovativen Arzneimitteln vor. Das Nutzendossier liefert im Vergleich zum Zulassungsdossier versorgungsrelevante Informationen. Die Informationen werden vom G-BA in der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL) berücksichtigt. Die AM-RL ermöglicht eine "… wirtschaftliche und zweckmäßige Auswahl der Arzneimitteltherapie …". In England wird die Arzneimitteltherapie durch Mehrwertverträge (Patient Access Schemes) zielführend gesteuert [13, 14].

Erkenntnisse aus ersten abgeschlossenen Verfahren

Bisher wurden 32 Nutzenbewertungen initiiert und 22 Verfahren abgeschlossen [15]. Die unterschiedlichen Ergebnisse seien an folgenden Beispielen aufgezeigt:

Im Januar 2012 begann die erste Rabattverhandlung um den Wirkstoff Ticagrelor (Handelsname: Brilique^® , Hersteller: AstraZeneca), für Patienten mit akutem Koronarsyndrom. Dem Präparat war zuvor vom G-BA ein beträchtlicher Zusatznutzen bescheinigt worden. Die Verhandlungen wurden Ende Mai abgeschlossen und rückwirkend zum 1. Januar 2012 ein bis Ende 2014 geltender Erstattungspreis festgelegt. Der neue Preis liegt 48 Cent (19,4%) unter dem vorherigen, vom Hersteller frei kalkulierten Preis. Da der Hersteller bereits vorher den gesetzlichen Herstellerrabatt von 16% gewähren musste, ist der Preis also nur geringfügig um weitere 3,4% gesunken [17].

Für die Substanzen Pitavastatin (Livazo^®, Merckle Recordati) und Bromfenac (Yellox^®, Bausch&Lomb/Dr. Mann Pharma) haben die Hersteller keine Nutzendossiers eingereicht. Damit gilt der Zusatznutzen als nicht belegt, und die Arzneimittel werden in die Festbetragsregelung nach § 35 SGB V überführt [16].

Die Bewertung der Bluthochdrucksenker-Kombination Aliskiren und Amlodipin (Rasilamlo^®, Novartis) begann im Mai vergangenen Jahres und wurde im September abgebrochen. Der G-BA soll laut Medienberichten Daten gefordert haben, die zu diesem Zeitpunkt nicht verfügbar waren. Der Hersteller nahm das Präparat daraufhin vom Markt [16].

Nachdem der G-BA für das Antiepileptikum Retigabin (Trobalt^®) keinen Zusatznutzen gegenüber der Vergleichstherapie festgestellt hatte, nahm der Hersteller GlaxoSmithKline sein Produkt am 1. Juli 2012 vom Markt, um dessen Eingliederung in die betreffende Festbetragsgruppe vorzubeugen.

Der Wirkstoff Linagliptin (Trajenta^®, Boehringer Ingelheim/Eli Lilly) gegen Diabetes wurde nicht in den deutschen Markt eingeführt, nahm aber an der frühen Nutzenbewertung teil. Das Nutzendossier war auf eine relativ teure Vergleichstherapie ausgerichtet, während der G-BA den Vergleich mit einem generischen Arzneistoff vorgesehen hatte. Darauf hat das IQWiG erwartungsgemäß keinen Zusatznutzen festgestellt. In der Erklärung des IQWiG heißt es wörtlich: "Eine ungeklärte Situation ist für das IQWiG im Ergebnis gleichbedeutend mit fehlendem Zusatznutzen." Trajenta besitzt die Marktzulassung in Europa und den USA und ist in vielen Ländern bereits im Handel; in Deutschland verzichtete der Hersteller auf die Markteinführung, weil ihm ein Erstattungspreis gemäß Festbetrag zu niedrig erschien [16].

Für das Orphan Drug Pirfenidon (Esbriet^®, InterMune) wurde am 19. September 2011 ein Nutzendossier beim G-BA eingereicht. Das IQWiG stellte gegenüber der herangezogenen Vergleichstherapie keinen Zusatznutzen fest, doch der G-BA bezog sich auf die Zulassungsstudie und erkannte am 15. März einen "nicht quantifizierbaren Zusatznutzen" des Arzneimittels an. Dies ist ein erster Fall, in dem der G-BA nicht dem Gutachten des IQWiG gefolgt ist, und zwar aus formalen Gründen, denn im Fall von Orphan Drugs gilt der Zusatznutzen mit der Zulassung als erwiesen; die Nutzenbewertung eines Orphan Drugs ist im AMNOG nicht vorgesehen. Der Hersteller und der GKV-Spitzenverband müssen nun den Erstattungspreis verhandeln und dabei auch zu einer gemeinsamen Einschätzung des Zusatznutzens kommen, denn der G-BA hatte den Zusatznutzen ja nur festgestellt, aber nicht quantifiziert [16, 18].

Fazit

Bisher hat sich gezeigt, dass die frühe Nutzenbewertung Stärken wie auch Schwächen aufweist. Das Verfahren ist allerdings erst in der Etablierungsphase, und bereits jetzt gibt es Tendenzen seitens der Politik, das AMNOG wieder zu verändern. Vor dem Hintergrund steigender Gesundheitsausgaben und Finanzierungsprobleme der GKV aufgrund des demografischen Wandels und des teuren medizinischen Fortschritts war die Einführung einer systematischen Arzneimittelbewertung in Deutschland überfällig.

Literatur

Autoren
Johannes Pokrivka, Prof. Dr. Christian Franken,
Dr. Bodo Haas, Dr. Niels Eckstein
APOLLON Hochschule der Gesundheitswirtschaft
Universitätsallee 18, 28359 Bremen

Korrespondenzautor:
Dr. Niels Eckstein, Niels.Eckstein@web.de

DAZ 2012, Nr. 29, S. 50