Arzneistoffentwicklung: Endothelinantagonisten

Die derzeit entwickelten Antagonisten von Endothelin unterscheiden sich in ihren Bindungseigenschaften an die Endothelinrezeptortypen A und B. Es gibt selektive Antagonisten, die nur an einen Rezeptortyp binden, sowie nicht selektive Antagonisten mit unterschiedlichem Affinitätsspektrum zu beiden Endothelinrezeptoren. Zu den peptidartigen selektiven Endothelin-A-Rezeptorantagonisten zählen BQ-123 und FR-139317. BQ123 ist ein kleines, zyklisches Pentapeptid, welches bei Hunden beispielsweise das Ausmaß eines experimentell induzierten Herzinfarkts um 40% reduzierte. FR-139317 ist ein lineares Tripeptid und senkte unter anderem nach Infusion bei Hunden mit dekompensierter Herzinsuffizienz den peripheren Gefäßwiderstand und den systemischen Blutdruck. Gegenwärtig werden mehrere nicht peptidartige Endothelin-Rezeptorantagonisten geprüft, die oral verabreicht werden können. Dazu gehören BMS 182874, ein nicht selektiver Antagonist oder BQ-788, ein Endothelin-B-Rezeptorantagonist.

Der bekannteste nicht peptidartige Endothelinantagonist ist Bosentan (RO-47-0203). Er bindet spezifisch, aber nicht selektiv an beide Endothelinrezeptoren und zeigt eine etwa 30fach höhere Affinität für den A-Rezeptor gegenüber dem Typ B. Er antagonisiert sowohl die Pressor- als auch die Depressor-Antwort auf Endothelin-1. Bosentan wurde von der Firma Hoffmann-La Roche synthetisiert und befindet sich derzeit in Phase III der klinischen Entwicklung. Die Wirkung von Bosentan wurde in einer klinischen Studie an 24 Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz untersucht. Diese Erkrankung ist mit einer stark erhöhten Plasmakonzentration von Endothelin-1 assoziiert. In der Studie verursachte Bosentan eine Senkung des systemischen Gefäßwiderstandes, des systemischen Blutdrucks, des pulmonalen Gefäßwiderstandes, des pulmonal-arteriellen Drucks, des Drucks im rechten Vorhof und des PCWP (pulmonary artery wedged pressure). Auch eine Steigerung des Herzindex wurde nachgewiesen. Aufgrund der akuten hämodynamischen Effekte von Bosentan, so lautete die Schlußfolgerung aus dieser Studie, könnte sich bei diesen Patienten ein ständiger Endothelinantagonismus positiv auswirken. Im Tierexperiment bewirkt Bosentan bei Ratten nach einer CCl4-Leberschädigung eine verringerte Lebertoxizität, bei diabetischer Neuropathie eine verringerte Nervendysfunktion. Bei Ratten verursacht Bosentan bei einer Kontrastmittel-Nephrotoxizität auch einen verringerten Abfall der Kreatinin-Clearance sowie im Gehirngewebe eine verringerte Plasma-Extravasation bei einer neurogenen Entzündungsreaktion. Beim Endotoxinschock bei Schweinen verbessert Bosentan die kardiopulmonale Leistung.