Krebstherapie: Innovative Wirkungsmechanismen

Topoisomerase-I-Inhibitoren
Die Topoisomerase-I-Inhibitoren sind eine wichtige Neuentwicklung der letzten Jahre. Diese Camptothecine hemmen mit der Topoisomerase I ein Enzym mit entscheidender Bedeutung für die DNA-Replikation. Sie bilden ein pH-abhängiges Gleichgewicht zwischen der aktiveren Lactonform und der toxischeren Carboxylatform. Die Seitenketten der Derivate unterscheiden sich ebenso wie die pharmakokinetischen Daten teilweise beträchtlich. Auch das Spektrum der Aktivität gegenüber verschiedenen Tumoren und die Toxizität variieren erheblich. Daher sind für die Substanzen wie Irinotecan, Topotecan und weitere künftig zu erwartende Derivate jeweils aufs neue die optimalen Anwendungsgebiete zu suchen. Irinotecan ist besonders gegen kolorektale Karzinome und Topotecan gegen Ovarialkarzinome und kleinzelligen Lungenkrebs wirksam. Die weitreichende Wirksamkeit der Vertreter dieser Substanzklasse dürfte diesen Verbindungen eine große Bedeutung bei künftigen onkologischen Therapien sichern.

Matrixmetalloproteinaseinhibitoren
Matrixmetalloproteinaseinhibitoren nutzen die vielfältige Bedeutung der Matrixmetalloproteinasen beim Tumorwachstum. Diese Enzyme sind insbesondere an den entscheidenden Schritten bei der Bildung von Metastasen beteiligt, z.B. an der Migration der Tumorzellen zu den Blutgefäßen, dem invasiven Eindringen in die Gefäße und der Ansiedlung an einer anderen Stelle des Organismus. Insofern greifen die Inhibitoren dieser Enzyme den Tumor nicht direkt an, so daß sie langfristig verabreicht werden müssen.
Unter der Vielzahl der verschiedenen Matrixmetalloproteinaseinhibitoren hat die Substanz Marimastat als erster oral anwendbarer Vertreter großes Interesse gefunden. Marimastat führt zu einem verlangsamten Anstieg von Tumormarkern wie CEA und PSA, was als Hinweis auf Wirksamkeit, aber keineswegs als Beweis zu werten ist.
Aufgrund seiner langen Halbwertszeit von 19 Tagen ist auch das oral nicht bioverfügbare Batimastat interessant. Dieses Beispiel zeigt jedoch auch die Nachteile der Substanzklasse, da die starken lokalen Nebenwirkungen bei der intraperitonealen Anwendung von Batimastat dosislimitierend sind. Insgesamt erscheint die Substanzklasse derzeit hauptsächlich als Kombinationspartner für klassische Chemotherapeutika interessant, da sie möglicherweise synergistisch zu diesen wirkt.

Angiogenesehemmstoffe
Ein weiterer Ansatz geht von der zentralen Bedeutung der Angiogenese bei Krebserkrankungen aus. Die Angiogenese, d.h. die Bildung von Gefäßen, ist sowohl für das Wachstum von Tumoren als auch für die Entwicklung von Metastasen eine grundlegende Voraussetzung. Ausgehend von dieser Erkenntnis kann einerseits versucht werden, durch Arzneistoffe die Blutgefäße des Tumors gezielt anzugreifen und zu zerstören. Andererseits können Arzneistoffe die Neubildung von Gefäßen hemmen, wofür vielfältige Ansatzpunkte existieren. Neben diversen neu entwickelten Substanzen zeigt mit Thalidomid (ehemals Contergan®) auch ein altbekannter Arzneistoff deutliche antiangiogenetische Wirkungen. Die teratogene Substanz könnte als wirksamer Kombinationspartner für Chemotherapeutika neue Bedeutung erlangen.