Candesartan: Neuer Angiotensin-II-Antagonist

Candesartancilexetil ist ein Prodrug. Schon bei der Resorption im Magen-Darm-Trakt wird der Ester hydrolysiert, so daß im Serum nur Candesartan vorliegt. Dies ist die aktive Wirkform, die die Angiotensin-II-Rezeptoren blockiert. Phase-I-Studien mit Candesartancilexetil demonstrierten eine günstige Pharmakokinetik: Die Bioverfügbarkeit einer oralen Lösung liegt über 40%. Die Halbwertszeit beträgt 9 Stunden. Candesartan wird überwiegend unverändert ausgeschieden; nur 15% werden in inaktive Metaboliten umgewandelt. Schon nach drei bis vier Stunden werden maximale Serumkonzentrationen erreicht. Der Blutdruck sinkt dagegen erst nach ein bis zwei Wochen Behandlung; der Maximaleffekt wird erst nach vier Wochen erreicht. Eine solche allmähliche Blutdrucksenkung durch langsames Besetzen der Rezeptoren ist erwünscht; so müssen keine orthostatischen Reaktionen befürchtet werden. Der Serumspiegelverlauf bleibt bei einmal täglicher Dosierung bis zu einem Jahr konstant. Demnach tritt keine Kumulation auf. Die maximale Serumkonzentration (bzw. die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve = AUC) ist zur eingenommenen Dosis proportional.

Ebenso eindeutig ist die Dosis-Wirkungs-Beziehung. Beispielsweise sprachen in einer plazebokontrollierten Studie von den Patienten mit leichter bis mäßiger Hypertonie 40% auf die 4-mg-Dosis, 50% auf die 8-mg-Dosis und 70% auf die 16-mg-Dosis an. Oberhalb von 16 mg täglich flacht die Dosis-Wirkungs-Kurve ab, bei 32 mg ist ein Plateau erreicht. Eine so klare Dosis-Wirkungs-Beziehung im therapeutischen Bereich ist eine Besonderheit unter den Angiotensin-II-Antagonisten. Sie ermöglicht eine individuell angepaßte Blutdrucksenkung.

Die blutdrucksenkende Wirkung einer einmal täglichen Gabe von Candesartancilexetil hält über 24 Stunden an. Der Resteffekt beträgt dann noch durchschnittlich 90%. Mit dem älteren Angiotensin-II-Antagonisten Losartan beträgt er nach 24 Stunden noch 70%. Die Zulassungsbehörden fordern einen Resteffekt von mindestens 50% am Ende des Einnahmeintervalls. Die lange Wirkungsdauer von Candesartan beruht vermutlich auf seiner hohen Rezeptorphilie. Darunter versteht man:
- die hohe Spezifität für den Rezeptor,
- die starke Affinität an den Rezeptor (etwa 80mal höher als von Losartan) und
- die lange Bindungsdauer.
Im Vergleich zu anderen Antihypertensiva senkt Candesartancilexetil den Blutdruck schon in niedrigen Dosen. Beispielsweise wirken 8 mg Candesartan ähnlich stark blutdrucksenkend wie 5 mg Amlodipin oder 10 mg Enalapril und mindestens so stark wie 50 mg Losartan.