DPhG München/Münster: Präventionspreis für Knoblauch- und Arterioskleroseforschung

Hemmstoffe der induzierbaren NO-Synthase Das Thema der Arbeit von Dr. Dirsch lautete "Der Einfluß von Allicin und Ajoen, zwei Verbindungen aus dem Knoblauch, auf die induzierbare NO-Synthase". Erst vor kurzem war die induzierbare Stickoxid(NO)-Synthase (iNOS) im menschlichen atherosklerotischen Gewebe nachgewiesen worden. In der entzündlichen Umgebung des atherosklerotischen Gewebes scheint dieses Enzym die Reaktion von Stickoxid (NO) mit Superoxid (ŠO2) zu Peroxynitrit zu veranlassen, das dann als zellschädigendes Oxidans u.a. in der Lage ist, LDL zu oxidieren und die Blutplättchenaggregation zu fördern. Die Fragestellung der vorgestellten Arbeit war, ob Allicin und Ajoen, zwei Verbindungen aus dem Knoblauch, die seit langem als mögliche Wirkprinzipien des protektiven Effektes von Knoblauch bei der Arteriosklerose diskutiert werden, einen Einfluß auf die iNOS haben. Als Zellmodell diente eine Makrophagenzellinie, die nach Behandlung mit bakteriellem Lipopolysaccharid (LPS) induzierbare NO-Synthase exprimiert und große Mengen an NO produziert. Ergebnis: Sowohl Allicin (IC: 15-20 µM) als auch Ajoen (IC: 2,5-5 µM) hemmten die Nitratakkumulation, ein Meßparameter für die NO-Synthese, in Zellkulturüberständen von LPS-stimulierten Makrophagen dosisabhängig. Experimente zum möglichen Wirkmechanismus ergaben, daß die verminderte Stickoxidsynthese nicht auf eine verminderte iNOS-Enzymaktivität zurückzuführen war, sondern auf eine verminderte Expression des Enzyms: Nach Behandlung mit Allicin bzw. Ajoen war sowohl die Expression des iNOS-Proteins als auch der iNOS-mRNA vermindert. Die Bindungsaktivität von NFκB, einem für die iNOS-Transkription in Makrophagen essentiellen Transkriptionsfaktor, blieb dagegen weitgehend unbeeinflußt. Die Ergebnisse legen nahe, daß Allicin und Ajoen die Expression der induzierbaren NO-Synthase auf transkriptioneller bzw. posttranskriptioneller Ebene hemmen und somit die Synthese von Stickoxid und möglichen, zellschädigenden Folgeprodukten vermindern. Dieses Ergebnis könnte einen Beitrag zur Erklärung der positiven Eigenschaften von Knoblauch bei der Arterienverkalkung leisten.

Die Rolle des basischen Fibroblasten-Wachstumsfaktors Dr. Skaletz-Rorowski sprach zum Thema "Die Inhibition der 3-OH-3-Methylglutaryl-CoA-Reduktase moduliert die durch den basischen Fibroblasten-Wachstumsfaktor induzierte Proliferation in koronaren glatten Muskelzellen". Koronare Herzerkrankungen infolge von arteriosklerotischen Gefäßwandveränderungen sind heute eine der häufigsten Todesursachen. Bei allen operativen Verfahren, die mit dem Ziel eingesetzt werden, die verengten Herzkranzgefäße wieder zu erweitern (Ballondilatation), besteht immer die große Gefahr der Restenose. D.h. in relativ kurzer Zeit verengen sich die Gefäße durch erhöhte Gewebsbildung erneut. Die Wiederverengung des operativ behandelten Gefäßes zeichnet sich durch vermehrte Proliferation vornehmlich der glatten Gefäßmuskelzellen der mittleren Gefäßwandschicht aus. Heute weiß man zur Pathogenese dieses Vorgangs, daß bei der mechanischen Gefäßerweiterung die endothelialen und medialen Strukturen der Gefäßwand verletzt werden, mit der Folge der vermehrten Ausschüttung von gerinnungs- und wachstumsfördernden Zellfaktoren zur Regeneration des verletzten Gewebes. Von all den komplex zusammenwirkenden Wachstumsfaktoren nimmt der basische Fibroblasten-Wachstumsfaktor (bFGF) eine Schlüsselrolle bei der exzessiven Proliferation glatter Gefäßmuskelzellen ein. Die preisgekrönte Studie beschäftigte sich mit der Aufklärung der bFGF-induzierten Signalübertragung und der daran beteiligten zellulären Mediatoren. An isolierten glatten Gefäßmuskelzellen boviner Herzkranzgefäße gelang es unter Einsatz modernster Methoden der Molekularbiologie, eine Vielzahl dieser Mediatoren in ihrer Wirkungsweise zu definieren. Zweiter Schritt der Arbeit war die Suche nach Medikamenten, die die proliferative Wirkung von bFGF gezielt unterbinden können. Lovastatin, das seit langem in der Therapie zur Senkung eines erhöhten Cholesterinspiegels eingesetzt wird, hemmt nicht nur die Cholesterinsynthese, sondern auch die Proliferation der glatten Gefäßmuskelzellen. Durch radioaktive Markierung von Erbgutmolekülen konnte gezeigt werden, daß Lovastatin spezifisch die bFGF-stimulierte Proliferation hemmt. In zukünftigen Untersuchungen sollen weitere Statine diesbezüglich geprüft werden. Die Ergebnisse der Studie lassen vermuten, daß die Cholesterinproduktion und die bFGF-induzierte Proliferation gekoppelte Prozesse sind und daß der Lipidsenker Lovastatin auf Grund seiner antiproliferativen Potenz in Zukunft möglicherweise zur Restenoseprophylaxe genutzt werden kann. Die Arbeiten der beiden Preisträgerinnen werden demnächst in Atherosclerosis bzw. in Atherosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology publiziert. Dr. R. Seitz