Cisaprid

1. Handelspräparate Auswahl ohne Wertung der pharmazeutischen Qualität, jeweils als Monohydrat) Alimix Propulsin

2. Einordnung Prokinetikum, Magen-Darm-Motilität-stimulierendes Mittel

3. Indikationen Cisaprid stimuliert die gastrointestinale Motilität und wird deshalb eingesetzt zur Behandlung von:
• gastroösophagaler Refluxkrankheit (GERD),
• leichter und mittelschwerer Refluxösophagitis zur Erhaltungstherapie,
• Gastroparesen (z.B. idiopathischer, arzneistoffinduzierter, diabetischer oder postoperativer Gastroparese),
• Reizmagen (Non-ulcer-dyspepsia) vom Dysmotilitätstyp,
• intestinaler Pseudoobstruktion. Cisaprid in der Darreichungsform einer Suspension ist bei Säuglingen ab 4 Wochen und Kleinkindern bei gastroösophagalem Reflux indiziert, wenn Lageveränderungen und diätetische Maßnahmen ohne Erfolg waren.

4. Pharmakologie 4.1. Wirkungsmechanismus Cisaprid ist ein partieller Agonist an Serotoninrezeptoren vom Subtyp 5-HT4. Es erhöht die Motilität des gesamten Verdauungstraktes, indem es die Acetylcholinausschüttung am Auerbach'schen Plexus (Plexus myentericus) erhöht. Es weist jedoch keine direkt parasympathomimetischen Eigenschaften auf und besitzt keinen Einfluß auf die Magensäuresekretion: Cisaprid
• stimuliert die Peristaltik des Ösophagus und erhöht den Tonus des Ösophagussphinkters: Der Reflux von Mageninhalt in die Speiseröhre wird verhindert und der Inhalt rascher weitertransportiert;
• fördert die propulsive Kontraktion von Magen und Zwölffingerdarm sowie die antroduodenale Koordination. Die Magenentleerung wird beschleunigt, Reflux von Gallensekret wird verhindert;
• fördert sowohl die Dünndarm- als auch die Dickdarmmotilität. Die intestinale Transitzeit und die Kolontransitzeit werden verkürzt. Im Vergleich zu anderen Prokinetika, z.B. Metoclopramid, zeigt es keine antidopaminergen Eigenschaften, die Prolaktinausschüttung (Dopamin = Prolaktin-inhibiting-hormon) unter Cisapridgabe ist nicht erhöht. In Langzeitstudien (bis zu 1 Jahr) zur Behandlung diabetischer Gastroparesen wurde belegt, daß die prokinetische Wirkung von Cisaprid bei Dauertherapie erhalten bleibt und nicht mit einer Tachyphylaxie zu rechnen ist.

4.2. Pharmakokinetik Die Pharmakokinetik von Cisaprid ist bei p.o.-Dosen von 5 bis 20 mg linear.
• Resorption: Cisaprid wird rasch und vollständig resorbiert und unterliegt einem ausgeprägten First-pass-Metabolismus in der Leber und der Dünndarmwand. Die Bioverfügbarkeit liegt nüchtern bei 50%, bei Einnahme zum Essen bei 65%, und sie ist bei verringerter Magensäuresekretion reduziert. Nach einer Gabe von 10 mg Cisaprid p.o. werden maximale Plasmaspiegel von 41 bis 65 ng/ml nach 1 bis 2 Stunden, Steady-state-Plasmaspiegel von 60 bis 80 ng/ml nach 3 Tagen (2mal 10 mg/d) erreicht. Der Wirkungseintritt liegt bei 30 bis 60 Minuten nach peroraler Applikation. Es besteht keine Korrelation zwischen Plasmaspiegel und therapeutischem Effekt.
• Verteilung: Das mittlere Verteilungsvolumen beim Gesunden beträgt ca. 5 l/kg.
• Plasmaeiweißbindung: Cisaprid ist zu 98% an Plasmaeiweiß, hauptsächlich an Albumin, gebunden.
• Eliminationshalbwertszeit: Die Eliminationshalbwertszeit von Cisaprid beträgt ca. 10 Stunden.
• Biotransformation: Cisaprid wird in der Leber rasch durch CYP3A4 durch oxidative N-Dealkylierung und Hydroxylierung am Aromaten zu den inaktiven Hauptmetaboliten Norcisaprid, 3-Fluor-4-hydroxycisaprid und 4-Fluor-2-hydroxycisaprid biotransformiert.
• Ausscheidung: Bedingt durch den extensiven Metabolismus von Cisaprid werden 90% als Biotransformationsprodukte exkretiert. Nur 1% der unveränderten Muttersubstanz werden renal, 6% fäkal ausgeschieden. Betrachtet man Cisaprid und Metaboliten zusammen, so werden sie zu gleichen Teilen renal und fäkal eliminiert. Die totale orale Plasmaclearance liegt bei 380 Ī 161 ml/min. Cisaprid geht in die Muttermilch über (1/20 der Plasmakonzentration).

5. Vorsichtsmaßnahmen Cisaprid zeigte im Tierversuch an Ratten und Kaninchen keine Hinweise auf teratogene Wirkungen. Untersuchungen an männlichen und weiblichen Ratten in höheren Dosen zeigten bei Gewichtszunahme der Elterntiere eine Reduktion der Fertilitätsrate. Cisaprid war in einer Dosierung von 150 mg◊ kg-1◊Tag-1 bei Ratten und von 20 mg◊kg-1◊Tag-1 bei Kaninchen fetotoxisch und embryotoxisch. Ab Dosen von 2,5 mg◊kg-1◊Tag-1 war das Überleben der Neugeborenen deutlich gestört. Die reduzierte Überlebensfähigkeit der Feten nach Schnittentbindung konnte auch an Studien mit Kaninchen (20 mg◊kg-1◊Tag-1) nachgewiesen werden.

5.1. Schwangerschaft und Stillzeit Da beim Menschen keine ausreichenden Erfahrungen vorliegen, sind die Vorteile einer Cisapridbehandlung während einer Schwangerschaft gegenüber den Risiken sorgfältig abzuwägen. Cisaprid passiert die Plazentarschranke und geht in die Muttermilch über. Stillende Mütter sollten nicht mit Cisaprid behandelt werden.

5.2. Kontraindikationen
• Überempfindlichkeit gegen Cisaprid.
• In der Schwangerschaft und bei Epileptikern nur nach strengster Indikationsstellung und sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung.
• Stillzeit.
• Bei unerwünschter gesteigerter gastrointestinaler Motilität, wie z.B. bei gastrointestinalen Blutungen, mechanischer Obstruktion oder Perforation.
• Cisaprid ist bei gleichzeitiger Gabe von Ketoconazol, Itraconazol, Miconazol, Fluconazol, Erythromycin, Clarithromycin oder Troleandomycin wegen erhöhter Plasmaspiegel (Arrhythmiegefahr) kontraindiziert.
• Da auch Proteaseinhibitoren wie Ritonavir, Saquinavir, Indinavir sowie Fluvoxamin und Nefazodon durch die Cytochromisoform CYP3A4 biotransformiert werden, sollte die gleichzeitige Gabe wegen der Gefahr erhöhter Plasmaspiegel zusammen mit Cisaprid unterbleiben.
• Bei Säuglingen bis 4 Wochen liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor. Frühgeborene dürfen bis zu 3 Monaten nach der Geburt nicht mit Cisaprid behandelt werden.
• Patienten mit Risikofaktoren bzw. Risikoerkrankungen - wie koronarer Herzkrankheit, Arrhythmien, Niereninsuffizienz, Elektrolytungleichgewichten, begleitender proarrhythmogener Arzneistofftherapie oder begleitender Therapie mit CYP3A4-Inhibitoren - für eine QT-Verlängerung im EKG, Torsades de pointes oder ventrikuläre Arrhythmien müssen sorgfältig überwacht werden.

5.3. Wechselwirkungen Cisaprid fördert die gastrointestinale Motilität, wodurch die Resorptionsrate anderer Arzneistoffe beeinflußt werden kann.
• Die Resorption anderer Arzneistoffe aus dem Magen kann verringert sein. Dahingegen kann die Resorptionsrate aus dem Dünndarm, z.B. die von Benzodiazepinen oder Paracetamol, erhöht sein. Der sedative Effekt von Benzodiazepinen und Alkohol sowie der von Antidepressiva kann daher verstärkt werden.
• Bei Arzneistoffen, bei denen eine besonders exakte Dosierung erforderlich ist (z. B. Antiepileptika), wird eine Kontrolle der Plasmakonzentrationen empfohlen.
• Bei gleichzeitiger Gabe von Antikoagulantien muß mit einer erhöhten Prothrombinzeit gerechnet werden. Sie sollte deshalb bei Beginn und Absetzen der Cisapridtherapie für einige Tage kontrolliert und die Dosierung des Antikoagulans entsprechend angepaßt werden.
• Anticholinergika und evtl. auch Opioidanalgetika antagonisieren die Cisapridwirkung.
• H2-Antagonisten erhöhen die Bioverfügbarkeit von Cisaprid, ihre eigene Bioverfügbarkeit (belegt für Cimetidin und Ranitidin) wird vermindert.
• Ketoconazol hemmt die extensive Biotransformation von Cisaprid in der Leber und führt dadurch zu signifikant höheren Plasmaspiegeln, die QT-Verlängerungen im EKG, Torsades de pointes und ventrikuläre Arrhythmien zur Folge haben können. In-vitro-Untersuchungen zeigten dies auch für Itraconazol, Miconazol und Troleandomycin; zu erwarten ist dieser Effekt auch bei Fluconazol, Erythromycin, Clarithromycin oder Josamycin sowie bei den Proteaseinhibitoren Saquinavir, Indinavir, Ritonavir, bei Nefazodon oder Fluvoxamin. Die Cisapridbehandlung sollte unter einer solchen Koadministration abgebrochen werden.

6. Nebenwirkungen
• Selten: allergische Reaktionen, z.B. Hautausschläge, Urtikaria. Abdominelle Krämpfe, Verdauungsgeräusche, Diarrhö.
• Einzelfälle: leichter Kopfschmerz, Benommenheit, reversible Leberfunktionsstörungen mit oder ohne Cholestase, zentralnervöse Effekte, z.B. zentrale Krampfanfälle oder extrapyramidale Effekte und Steigerung der Miktionsfrequenz. Daneben wurde über Gynäkomastie und Galaktorrhö berichtet, wobei kein gesicherter Kausalzusammenhang mit der Cisapridgabe hergestellt werden konnte. Die Inzidenz war unter Cisaprid im Vergleich zur Normalbevölkerung nicht erhöht. In Case reports wurde über Obstipation, Dyspepsie und Beeinträchtigung des Sehvermögens berichtet.

7. Hinweise zur Einnahme Cisaprid ist in Deutschland ausschließlich in peroralen Applikationsformen im Handel. Die empfohlene Einzeldosis wird zwei- bis dreimal täglich, evtl. ein viertes Mal vor dem Zubettgehen, eine Viertelstunde vor den Mahlzeiten als Tablette mit etwas Flüssigkeit oder als Suspension eingenommen. Die Anwendungsdauer liegt je nach Erkrankung zwischen 2 und 12 Wochen (Dyspepsie: 4 Wochen, Motilitätsstörungen: mind. 6 Wochen, gastroösophagale Refluxkrankheit: 12 Wochen), bei einer erhaltenden Therapie der Refluxösophagitis kann die Einnahme bis zu einem Jahr fortgesetzt werden. Bei Säuglingen und Kleinkindern sollte die Therapiedauer 8 Wochen nicht überschreiten. Säuglinge ab 4 Wochen und Kleinkinder sollten nur mit der Suspensionszubereitung behandelt werden.

8. Dosierung Cisaprid ist als Monohydrat in den entsprechenden Zubereitungen im Handel, die Dosierungen beziehen sich auf die wasserfreie Substanz. Je nach Schweregrad erhalten Erwachsene eine Tagesdosis von 15 bis 30 mg, die in drei Einzeldosen à 5 bis 10 mg vor den Mahlzeiten appliziert wird. In besonders schweren Fällen oder bei Bedarf kann eine vierte Dosis von 5 oder 10 mg Cisaprid vor dem Zubettgehen verabreicht werden. Zur Erhaltungstherapie der Refluxösophagitis werden zweimal 10 mg vor dem Frühstück und dem Zubettgehen oder als Einzeldosis von 20 mg vor dem Zubettgehen eingenommen (bei schweren Verläufen kann die Dosis verdoppelt werden). Einzeldosen von 20 mg können bei Auftreten von gastrointestinalen Nebenwirkungen auf zweimal 10 mg verteilt eingenommen werden. Säuglinge ab der 4. Woche und Kleinkinder bis 25 kg KG erhalten 0,2 mg/kg KG Cisaprid drei- bis viermal täglich. Bei Kindern zw. 25 und 50 kg sollte die Einzeldosis von 5 mg Cisaprid (max. viermal täglich) nicht überschritten werden. Die in Deutschland im Handel befindlichen 100-ml-Suspensionsflaschen enthalten eine Dosierungspipette mit Einnahmeskalierung bezogen auf das Körpergewicht des Kindes.

Dosisanpassung bei eingeschränkter Nierenfunktion oder Leberinsuffizienz Bei Patienten mit hepatischer oder renaler Insuffizienz (Kreatininclearance unter 40 ml/min) wird eine Halbierung der initialen Tagesdosis empfohlen. Die Dosis wird später der therapeutischen Wirksamkeit bzw. den Nebenwirkungen entsprechend adaptiert.

9. Aufbewahrung Cisaprid-Zubereitungen sollten den Angaben des Herstellers entsprechend aufbewahrt und nur bis zum aufgedruckten Datum verwendet werden. Die Tabletten sind vor Feuchtigkeit zu schützen. Die Suspension ist nach Öffnen der Flasche höchstens 3 Monate haltbar.

10. Therapie bei Überdosierung Bei einer Überdosierung sind die häufigsten Symptome Bauchkrämpfe und Diarrhöen sowie selten QT-Verlängerungen. Bei Kindern (unter 1 Jahr) wurden zusätzlich Sedation, Apathie und Atonie beobachtet. Der Patient sollte bei einer Cisapridintoxikation strengstens überwacht werden, besonders hinsichtlich der respiratorischen und kardiovaskulären Funktion (Gefahr der QT-Verlängerung, Bradykardie bzw. Torsades de pointes-Arrhythmien) sowie des Elektrolythaushaltes (Gefahr einer Hypokaliämie). Zur Resorptionsverhinderung ist das Auslösen von Erbrechen wegen der Gefahr kardiovaskulärer Störungen ungeeignet. Ebenso sind Hämodialyse oder forcierte Diurese zur Eliminationsbeschleunigung nicht sinnvoll. Sinnvoll dagegen sind eine Magenspülung (relativ rasch nach Cisapridaufnahme), die Gabe von Aktivkohle und Hämoperfusion.

Literatur Forth, W., D. Henschler, W. Rummel, K. Starke (Hrsg.): Pharmakologie und Toxikologie, 7. Auflage. Spektrum Akademischer Verlag, Heidelberg, Berlin, Oxford 1996. Gelman, C. R., B. H. Rumack, A. J. Hess (Hrsg.): Drugdex® System, Micromedex Inc., Englewood, Colorado, USA 1997. Kleinebrecht, J., J. Fränz, A. Windorfer: Arzneimittel in Schwangerschaft und Stillzeit, 4. Auflage. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart 1996. Mutschler, E.: Arzneimittelwirkungen, 7. Auflage. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart 1996. Reynolds, J. E.F. (Hrsg.): Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 31th Edition, The Pharmaceutical Press, London 1996 (Electronic Edition on Micromedex CD-ROM).

Anschrift der Verfasserin: Susan Kober, Pharmakologisches Institut für Naturwissenschaftler der Johann Wolfgang Goethe-Universität, Biozentrum Niederursel N 260, Marie-Curie-Str. 9, 60439 Frankfurt/Main