Zytostatikalösungen
(aus Bundesgesundheitsblatt Nr.9/ 1998, Seite 404)
Zweck und Anwendungsbereich
Wegen der zunehmenden Herstellung applikationsfertiger Zytostatika-Zubereitungen in Apotheken wurde durch den Ausschuß für Apotheken-, Arzneimittelwesen und Medizinprodukte der Arbeitsgemeinschaft der leitenden Medizinalbeamtinnen und -beamten der Länder (AGLMB) angeregt, aufbauend auf mehr oder weniger unterschiedlichen Länderregelungen eine einheitliche Zytostatika-Richtlinie zu erarbeiten. Diese Richtlinie sollte die Bestimmungen der verschiedenen Vorschriften zusammenfassen, die von einer Arzneimittelherstellung unter Verwendung als Gefahrstoff eingestufter Arzneistoffe berührt werden.
Eine Projektgruppe der Arbeitsgemeinschaft der Obersten Landesgesundheitsbehörden hat unter Federführung des Landes Niedersachsen einen Entwurf erarbeitet, der auf der Sitzung des Ausschusses für Apotheken-, Arzneimittelwesen sowie Medizinprodukte der AOLG am 8. und 9. Juli 1997 verabschiedet wurde. Der Inhalt faßt die geltende Rechtslage zusammen und berücksichtigt neben der Gefahrstoffverordnung insbesondere die neue TRGS 525 "Umgang mit Gefahrstoffen in Einrichtungen der humanmedizinischen Versorgung" sowie das ebenfalls neue "Behördlich und Berufsgenossenschaftlich anerkannte Verfahren bei Arbeiten in Zytostatikawerkbänken". Wegen der erforderlichen Abstimmungsarbeiten konnte die Richtlinie erst jetzt nach Veröffentlichung der genannten Regelwerke im Bundesarbeitsblatt fertiggestellt und bekanntgemacht werden.
Saarbrücken, im Mai 1998
Nicole Jeannot, Vorsitzende des Ausschusses für Apotheken-, Arzneimittelwesen und Medizinprodukte der AOLG
Die Gruppe der Zytostatika umfaßt Stoffe, die aufgrund ihrer gentoxischen Wirkqualität eine Sonderstellung einnehmen. Für den Umgang mit diesen Stoffen und deren Zubereitungen gilt somit die Gefahrstoffverordnung unter besonderer Berücksichtigung des VI. Abschnittes (zusätzliche Vorschriften für den Umgang mit krebserzeugenden und ergutverändernden Gefahrstoffen).
Die Herstellung von zur Applikation bestimmten Zytostatika-Lösungen erfordert deshalb über die rezepturmäßige Arzneimittelherstellung hinausgehende Regelungen, die eine höchstmögliche Produktqualität sowie den optimalen Schutz von Mensch und Umwelt gewährleisten. Diese betreffen das herstellende Personal, die Räumlichkeiten, die apparative Ausstattung und deren Wartung, den Herstellungsprozeß, den Transport sowie die Entsorgung.
Grundsätzlich kann nur eine zentralisierte Herstellung von Zytostatika die erforderliche Infrastruktur sowie eine ordnungsgemäße und routineartige Durchführung bedingen. Dem zentralen Zubereiten von kanzerogenen, mutagenen oder reproduktionstoxischen (cmr-)Arzneimitteln ist daher der Vorrang vor dem dezentralen Zubereiten zu geben.
Für die Planung eines Zytostatika-Labors, die Herstellung der Zubereitungen sowie die Wartung der Anlagen sind zahlreiche Bestimmungen aus unterschiedlichen Rechtsbereichen zu beachten, die nur selten zusammenfassend behandelt werden und in Apotheken in der Regel nicht vorliegen.
Zweck dieser Richtlinie ist,
-die Überwachung durch die für den Arbeitsschutz und die für die Arzneimittelüberwachung zuständigen Behörden zu vereinheitlichen,
-alle Einrichtungen, die mit der Herstellung applikationsfertiger Zytostatika-Zubereitungen befaßt sind, auf die für diese Tätigkeit geltenden Bestimmungen hinzuweisen.
Zuständige Behörden/Anzeigepflicht
Apothekenrecht
Es handelt sich um eine Rezepturarzneimittel-Herstellung, die von qualifiziertem Personal auszuführen ist und in der Regel wesentliche infrastrukturelle Voraussetzungen erfordert. Deren Schaffung ist gem. §4 Abs. 6 Apothekenbetriebsordnung (ApBetrO) der dafür zuständigen Behörde vorher anzuzeigen, damit die notwendigen Voraussetzungen geprüft werden können.
Gefahrstoffrecht
Der Arbeitgeber hat vor dem Einsatz zu ermitteln, ob es sich bei dem einzusetzenden Arzneistoff um einen Gefahrstoff handelt, was insbesondere bei den Arzneistoffen mit potentiell krebserzeugender, erbgutverändernder oder fortpflanzungsgefährdender Wirkung (cmr-Arzneimittel) weitere Schutzmaßnahmen erforderlich macht (§16 GefStoffV; TRGS 440 "Ermitteln und Beurteilen der Gefährdungen durch Gefahrstoffe am Arbeitsplatz: Vorgehensweise [Ermittlungspflichten]"; TRGS 525 "Umgang mit Gefahrstoffen in Einrichtungen der humanmedizinischen Versorgung").
Der Umgang mit krebserzeugenden Gefahrstoffen, also auch mit Zytostatika, die krebserzeugend sind oder sein können, ist der für die Überwachung im Bereich Arbeitsschutz zuständigen Behörde sowie dem zuständigen Unfallversicherungsträger (Berufsgenossenschaft, z.B. BGW, GUV) anzuzeigen (§37 GefStoffV; §7 VBG 113).
Überwachung
Überprüfungen der Zytostatika-Herstellungsvoraussetzungen und nachfolgende Kontrollen liegen in der Zuständigkeit der nach Landesrecht bestimmten Behörden. Sofern, wie im Bereich der Apotheken üblich, mehrere Behörden für einzelne Bereiche der Zytostatikaherstellung zuständig sind, sollten die Besichtigungen gemeinsam erfolgen.
Die Vorschriften der jeweils zuständigen Unfallversicherungsträger bzw. deren Überwachungsmaßnahmen bleiben hiervon unberührt.
Besondere apothekenrechtliche Bestimmungen
Es ist mit den Grundsätzen des Apothekenrechts vereinbar, wenn für die Zytostatikaherstellung benötigte Räume ggf. nicht in einer Raumeinheit zu den übrigen Apothekenbetriebsräumen stehen.
Derartige Räume müssen sich jedoch innerhalb desselben oder unmittelbar angrenzenden Grundstücks befinden. Der ordnungsgemäße Apothekenbetrieb, insbesondere die Beaufsichtigung des herstellenden Personals, muß sichergestellt sein.
Unter Beachtung des §11 des Gesetzes über das Apothekenwesen (ApG) bestehen keine Bedenken, wenn Apotheken, die die Herstellung applikationsfertiger Zytostatikazubereitungen anbieten, dies der Apothekerkammer melden. Von dort können Listen mit Anschriften der Apotheken an die im Rahmen der ambulanten Versorgung tätigen Kliniken oder Praxen weitergegeben werden.
Allgemeine Bemerkungen zu gefahrstoffrechtlichen Bestimmungen und Unfallverhütungsvorschriften
In Zytostatika-Zubereitungen verwendeten Wirkstoffen sind wegen ihres gentoxischen therapeutischen Wirkungsmechanismus krebserzeugende, erbgutverändernde und/oder fortpflanzungsgefährdende Eigenschaften zu unterstellen.
Diese Substanzen werden daher gemäß den Technischen Regeln für Gefahrstoffe (TRGS) 905 Pkt. 2.1 (Ausgabe 6/97) den krebserzeugenden Gefahrstoffen der Kategorie 1 und 2 nach Anhang I der GefStoffV gleichgestellt.
Demgemäß muß mit einer Gefährdung des Personals in Bereichen, in denen berufsmäßig mit den entsprechenden Wirkstoffen umgegangen wird, gerechnet werden.
Damit gilt für den Umgang mit diesen Stoffen und deren Zubereitungen die Gefahrstoffverordnung (GefStoffV) unter besonderer Berücksichtigung des VI. Abschnittes (Zusätzliche Vorschriften für den Umgang mit krebserzeugenden und erbgutverändernden Gefahrstoffen). Geeignete Vorsichtsmaßnahmen müssen gewährleisten, daß eine Exposition gegenüber solchen Substanzen verhindert wird. Der Arbeitgeber hat die jeweiligen Gefährdungen zu ermitteln und die erforderlichen Schutzmaßnahmen festzulegen.
Bei der Herstellung von Zytostatika-Zubereitungen sind neben den anerkannten pharmazeutischen Regeln, die für die ordnungsgemäße Ausführung aseptisch hergestellter Zubereitungen zu beachten sind, insbesondere die Bestimmungen des Gefahrstoffrechts einschließlich der Unfallverhütungsvorschriften und sonstigen Bestimmungen der jeweils zuständigen UV-Träger zu beachten.
Die vorgeschriebene Sammlung von Unfallverhütungsvorschriften ist daher auf die einschlägigen Unterlagen der jeweils zuständigen UV-Träger zum Thema "Umgang mit Zytostatika" auszudehnen: z.B. Regeln für Sicherheit und Gesundheitsschutz beim Umgang mit krebserzeugenden und erbgutverändernden Gefahrstoffen (ZH 1/513, vgl. §7 Abs. 1 VBG I bzw. GUV 0.1).
Es liegt in der Verantwortung des Arbeitgebers, die Organisation und Durchführung der Zytostatika-Herstellung dem fortentwickelten Stand der Sicherheitstechnik anzupassen (vgl. u.a. §§16 Abs. 2, 19 Abs. 4, 26 Abs. l, 36 Abs. 2 und 3 GefStoffV; §§8 Abs. 4, 10 Abs. 3, 13 Abs. 1 VBG 113; TRGS 525).
Bei der Herstellung von Zytostatika sind insbesondere folgende Bestimmungen zu beachten:
1 Organisation
1.1 Alle Zytostatika mit cmr-Eigenschaften sind im Gefahrstoffverzeichnis aufzuführen und entsprechend einzustufen. Das Verzeichnis ist bei wesentlichen Änderungen fortzuschreiben und mindestens einmal jährlich zu überprüfen (§16 Abs. 3a GefStoffV; TRGS 440 u. 525).
1.2 Erstellung und Bekanntmachung einer Betriebsanweisung für den Umgang mit Zytostatika: Unterweisung des Personals über die auftretenden Gefahren sowie die Maßnahmen zu ihrer Abwendung vor Aufnahme der Tätigkeit, bei Einführung neuer Verfahren oder Arzneistoffe/Zubereitungen und danach mindestens zweimal jährlich anhand einer arbeitsplatz- und tätigkeitsbezogenen Betriebsanweisung mit entsprechender Dokumentation. Die Unterweisungen sollten durch praktische Übungen der mit möglichen Gefahrstoffexpositionen einhergehenden Arbeitsgänge ergänzt werden (§20 GefStoffV; §5 Abs. 2 VBG l13; TRGS 525 u. 555).
1.3 Verbot von Essen, Trinken, Rauchen im Herstellungsbereich (§§22 Abs. 2, 36 Abs. 6 Nr. 4 GefStoffV; TRGS 525).
1.4 Beschränkung der Zahl der im Herstellungsraum gleichzeitig tätigen Personen auf ein Minimum (§36 Abs. 6 GefStoffV; TRGS 525).
1.5 Festlegung von Notfallmaßnahmen.
1.5.1 Erstellung und Aushang von Anweisungen für das Verhalten bei Unfällen/Störfällen im Herstellungsraum.
1.5.2 Zusammenstellung von Dekontaminations-Sets zur Reinigung kontaminierter Bereiche. Es sind mindestens bereitzuhalten:
- Überschuhe,
- flüssigkeitsdichter Schutzkittel mit langem Arm und enganliegenden Bündchen,
- Schutzbrille,
- Schutzhandschuhe,
- Atemschutzmaske mindestens der Schutzstufe P2,
- geschnittener Zellstoff in ausreichender Menge,
- Aufnahme- und Abfallbehältnis, Handschaufel (§36 Abs. 6 Nr. 8 GefStoffV; TRGS 525; berufsgenossenschaftliche "Regeln für den Einsatz von Atemschutzgeräten" [ZH 1/701]).
1.6 Wahrnehmung der Anzeigepflicht hinsichtlich der Verwendung eines krebserzeugenden Gefahrstoffes gegenüber der zuständigen Behörde und dem jeweils zuständigen UV-Träger vor Beginn der erstmaligen Herstellung (§37 Abs. 1 GefStoffV; §7 Abs. 1 VBG 113; TRGS 525).
2 Personal
2.1 Das herstellende Personal muß über spezielle Kenntnisse der Herstellung von Zytostatika-Zubereitungen verfügen, die im Rahmen von Fortbildungsveranstaltungen inklusive Sicherheitstraining vermittelt werden.
2.2 Veranlassung arbeitsmedizinischer Vorsorgeuntersuchungen.
2.2.1 Für Beschäftigte, die Zytostatikazubereitungen herstellen, sind spezielle arbeitsmedizinische Untersuchungen aufgrund des Umgangs mit cmr-Arzneimitteln arbeitsmedizinisch nicht zu begründen. Radiologische Untersuchungen und Analysen im biologischen Material können als Routineuntersuchungen nicht empfohlen werden. Im Einzelfall z.B. nach großflächigem Hautkontakt mit oder Inkorporation von Zytostatika können Analysen im biologischen Material jedoch sinnvoll sein (TRGS 525).
2.2.2 Vorsorgeuntersuchungen auf Verlangen sind durchzuführen, wenn der Beschäftigte einen ursächlichen Zusammenhang zwischen einer Erkrankung und seiner Tätigkeit am Arbeitsplatz vermutet (§28 i.V.m. Anh. VI GefStoffV; VBG 100 bzw. GUV 0.6).
2.3 Führung einer Vorsorgekartei (§34 GefStoffV).
2.4 Beachtung von Beschäftigungsverboten bzw. -beschränkungen für werdende bzw. stillende Mütter sowie Jugendliche (§§4, 5 MuSchRiV; §22 JArbSchG; §6 VBG 113).
3 Räume
3.1 Einrichtung eines gegenüber anderen Arbeitsbereichen abgetrennten Raumes, der durch geeignete Warn- und Sicherheitszeichen deutlich zu kennzeichnen ist, und eines Raumes für getrennte Aufbewahrung von Straßen- und Arbeitsbekleidung (§22 Abs. 3, §36 Abs. 6, Nr. 3 und 4 GefStoffV; TRGS 525; "Behördlich und Berufsgenossenschaftlich anerkanntes Verfahren bei Arbeiten in Zytostatikawerkbänken", im weiteren mit BuBaV bezeichnet).
3.2 Einhaltung der allgemeinen Anforderungen an Arbeitsräume:
3.2.1 Die Belüftung des Raumes muß der ArbStättV entsprechen und ist abhängig vom Volumenstrom der Werkbank, der Raumgröße sowie der Anzahl der darin tätigen Personen zu gestalten. Da eine freie Lüftung während der Herstellung nicht möglich ist, sind raumlufttechnische Anlagen (RLT) erforderlich. Dabei sind für jede Person 20-40 m3/h zugrunde zu legen. Raumlufttechnische Anlagen sowie Über- oder Unterdruck dürfen keine negative Rückwirkung auf die Wirkungsweise der Bank haben (z.B. turbulenzarme Zuluft £0,2 m/s). Die Zuluft ist vor der Zuführung durch geeignete Luftfilter zu reinigen. Die Auswahl der Filter richtet sich nach der Art, Konzentration und Teilchengrößenverteilung der abzuscheidenden Stoffe.
Bei Bedarf hat eine Klimatisierung der Luft zu erfolgen. Es dürfen jedoch keine zusätzlichen Lüfter oder Wärmequellen im Raum aufgestellt werden (TRGS 525; §5 ArbStättV; Arbeitsstättenrichtlinie ASR 5; BuBaV).
3.2.2 Die Fläche des Arbeitsraumes muß mindestens 10 m2, die Raumhöhe mindestens 2,50 m betragen. Die erforderliche Raumgröße richtet sich jedoch nach den Leistungsdaten der Sicherheitswerkbank. Es ist davon auszugehen, daß der Aufstellraum dann ausreichend groß dimensioniert ist, wenn die Luftwechselzahl (LWZ) zwischen Zytostatikawerkbank und Raumvolumen die Zahl 8 nicht übersteigt. Die LWZ ist definiert als Abluftvolumenstrom der Werkbank durch das Raumvolumen des Aufstellungsraumes. Hierbei ist unter Raumvolumen das Rohbauvolumen abzüglich aufgestellter oder eingebauter Schränke, der Werkbank usw. zu verstehen (§23 ArbStättV; BuBaV).
3.2.3 Die freie Bewegungsfläche am Arbeitsplatz soll nicht kleiner als
1,5 m2 und an keiner Stelle weniger als 1 m breit sein. In einem Bereich 1,2 m vor und 0,3 m seitlich von der Werkbank dürfen sich keine Möbel, Geräte oder Wände befinden. Sofern sich in diesem Bereich Hilfspersonal aufhält, hat es sich so zu verhalten, daß die Strömungsverhältnisse möglichst wenig beeinträchtigt werden (§24 ArbStättV; BuBaV).
3.3 Ermöglichung des Zutritts zum Herstellungsbereich nur für befugtes Personal (§36 Abs. 6 Nr. 3 GefStoffV; TRGS 525).
3.4 Beschränkung auf das unbedingt notwendige Mobiliar. Dieses ist in einem Raum-/Einrichtungsplan festzuhalten und zu dokumentieren. Ergänzungen oder Veränderung der Aufstellung bedingen eine erneute Prüfung hinsichtlich der ordnungsgemäßen Funktion der Sicherheitswerkbank (BuBaV).
3.5 Fenster dürfen während des Betriebs der Werkbank nicht geöffnet werden. Während des Herstellungszeitraumes darf auch die Tür nicht geöffnet werden. Dies ist durch organisatorische oder bauliche Maßnahmen sicherzustellen (TRGS 525; BuBaV).
3.6 Einsatz von leicht zu reinigenden und zu desinfizierenden Wand-, Decken- und Bodenmaterialien.
4 Ausstattung
4.1 Alle Zubereitungsvorgänge bis zum Erreichen einer applikationsfertigen Darreichungsform haben in einer Sicherheitswerkbank zu erfolgen, die dem Stand der Technik entspricht. Dazu gehört das Auflösen der Trockensubstanz mit dem dafür vorgesehenen Lösungsmittel, das Aufziehen von Spritzen mit cmr-Arzneimitteln, das Dosieren eines aufgelösten Arzneimittels z.B. in eine Infusionslösung. Sofern bereits in der Apotheke ein Infusionsbesteck angebracht und mit einer Trägerlösung entlüftet wird, hat auch dies in der Sicherheitswerkbank zu erfolgen (§15 VBC 113; TRGS 525).
4.2 Zytostatikawerkbänke müssen nach DIN 12980 typgeprüft sein. Für den Apothekenbetrieb kommen Sicherheitswerkbänke Typ H nach DIN 12980 in Betracht. Bereits installierte Werkbänke, die eine gleichwertige Sicherheit bieten, wie z.B. typgeprüfte mikrobiologische Sicherheitswerkbänke der Klasse 2 nach DIN 12950 Teil 10, dürfen mit einer Übergangsfrist von fünf Jahren ab Inkrafttreten der DIN 12980 weiterbetrieben werden (TRGS 525; BuBaV).
4.3 Geräte älteren Prüfstandes (DIN 12950 Teil 1-4 oder älter) bzw. nicht mehr durch die BGW gelistete Geräte sind vor Ort auf ihren Sicherheitsstandard zu überprüfen. Werden die Sicherheitsanforderungen der DIN 12980 bzw. 12950 Teil 10 nicht erfüllt, sind die Geräte stillzulegen und ordnungsgemäß zu entsorgen.
4.4 Abgesaugte Luft darf nur unter Anwendung behördlich oder berufsgenossenschaftlich anerkannter Verfahren oder Geräte nach ausreichender Reinigung wieder in den Arbeitsraum zurückgeführt werden. Das Betreiben von Sicherheitswerkbänken im Umluftbetrieb setzt die Einhaltung sämtlicher Bestimmungen eines derartigen anerkannten Verfahrens voraus. Da diesem Verfahren die derzeit üblichen Zytostatika zugrunde liegen, ist bei der Verwendung neuer Zytostatika zu prüfen, ob das Verfahren aufgrund neuer Gefährdungen noch anwendbar ist (z.B. bei Wirkstoffen mit relevanten Dampfdrücken) (§36 Abs. 7 GefStoffV i.V.m. TRGS 560; TRGS 525; BuBaV).
4.5 Werkbänke, deren Abluft mittels einer entkoppelten, d.h. nicht direkt mit der Abluftöffnung der Werkbank verbundenen Fortluftanlage aus dem Aufstellungsraum weggeführt wird, müssen vor Ort einem Nachweis auf rückwirkungsfreien Betrieb der Anlage hinsichtlich Wirksamkeit des Personenschutzes unterzogen werden. Ein installiertes Fortluftsystem darf auch im Fehlerfalle keine negative Rückwirkung auf die sichere Funktionsweise der Bank haben (TRGS 525; BuBaV; DIN 12980).
4.6 Die Sicherheitswerkbank ist sachgerecht aufzustellen, zu betreiben, zu warten und zu überprüfen. Sie muß vor Erstinbetriebnahme, nach jedem Filterwechsel, nach jeder Wartung oder Instandsetzung, nach jeder Änderung des Aufstellungsortes und bei Veränderungen des Raumes mindestens einmal jährlich durch Sachkundige auf Funktionsfähigkeit überprüft werden. Bei dieser Prüfung sind auch die Raumbedingungen zu berücksichtigen. Die wiederkehrenden Prüfungen müssen mindestens den gemäß Prüfungsart 4 in DIN 12980 beschriebenen Umfang haben. Dies gilt auch für Werkbänke nach DIN 12950 Teil 10 oder nach GS-GES 04 (3/94, TRGS 525; BuBaV; DIN 12980).
4.7 Werden bei der Prüfung oder beim Betrieb Mängel festgestellt, so daß der Arbeitsschutz nicht gewährleistet ist, darf die Werkbank nicht in Betrieb genommen oder weiterbetrieben werden (BuBaV).
4.8 Dokumentation der Art der verwendeten Verfahren einschließlich der Sicherheitswerkbank über die Dauer des Einsatzes; Aufbewahrung 60 Jahre (§9 Abs. 9 VBG 113).
5 Technische Schutzmaßnahmen/Persönliche Schutzausrüstung
5.1 Stellung geeigneter Schutzausrüstung durch den Arbeitgeber:
-geeignete Schutzhandschuhe
-geeignete Schutzkleidung
-Entsorgungsmaterial für verschüttete Zytostatika,
-Druckentlastungssysteme (Spikes).
(TRGS 525; BuBaV; §§4 Abs. I und I4 Abs. I VBG 1 bzw. GUV 0.1; berufsgenossenschaftliche "Regeln für den
Einsatz von Schutzausrüstung" [ZH 1/700 ff]; Verordnung über "Sicherheit und Gesundheitsschutz bei der Benutzung persönlicher Schutzausrüstungen bei der Arbeit [PSA-Benutzungsverordnung - PSA-BV.]
5.2 Zur Verhinderung der Verunreinigung von Arbeitsflächen etc. sind Arbeiten nur auf einer saugfähigen und nach unten undurchlässigen Unterlage auszuführen, die jedoch die Strömungsverhältnisse der Werkbank nicht beeinträchtigen darf (TRGS 525).
5.3 Beim Zubereiten der Zytostatikalösungen in einer Sicherheitswerkbank sind folgende persönliche Schutzausrüstungen zu tragen und bei Verunreinigung oder Beschädigung sofort zu wechseln:
-Schutzhandschuhe ggf. mit Stulpen,
-hochgeschlossener Kittel mit langen Ärmeln und enganliegenden Armbündchen.
Auch bei nicht erkennbarer Kontamination sollten die Zytostatika-Schutzhandschuhe grundsätzlich nach 20 Minuten gewechselt werden, da sie von einigen Substanzen innerhalb kurzer Zeit, insbesondere beim Auswischen des Arbeitsraumes mit Desinfektionsmitteln, durchdrungen werden können (TRGS 525).
5.4 Die bereichsbezogene persönliche Schutzausrüstung muß beim Verlassen des Zytostatika-Arbeitsbereiches abgelegt werden (TRGS 525; PSA-BV).
Weiter ab 6.
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