Zytostatika-Richtlinie der Länder

Erläuterungen und Kommentar

Von Reinhard Diedrich, Braunschweig

Da es sich bei den Zytostatika-Zubereitungen überwiegend um flüssige Zubereitungen handelt, behandelt die Richtlinie grundsätzlich auch nur diese Darreichungsformen. Bei der Herstellung von Kapseln können die sonst vorgeschriebenen Sicherheitswerkbänke mit Laminar Flow verständlicherweise nicht eingesetzt werden, da eine massive Kontamination der Bank zu befürchten ist. Statt dessen sind sog. "Glove Bags" einsetzbar. Dabei handelt es sich um einen Kunststoffsack mit eingearbeiteten Handschuhen. Nach Einbringen der Materialien und Verschließen der Folie wird der Sack aufgeblasen und bildet einen abgeschlossenen Schutzraum. Abgesehen von diesen Besonderheiten sind alle anderen Vorschriften entsprechend anzuwenden.
Die Festlegungen der neuen TRGS 525 und der "Anforderungen an den Betrieb von Sicherheitswerkbänken mit Luftrückführung bei Arbeiten mit krebserzeugenden oder erbgutverändernden Zytostatika" (behördlich und berufsgenossenschaftlich anerkanntes Verfahren nach § 36 Abs. 2 GefStoffV) geben den derzeitigen Stand der Sicherheitstechnik wieder und sind gemäß den Bestimmungen des Fünften Abschnittes der GefStoffV vom Arbeitgeber entsprechend umzusetzen. Über die im §36 Abs.7 GefStoffV geforderte Ausnahme des "anerkannten Verfahrens" als Voraussetzung für einen Umluftbetrieb der Werkbank kommen nun auch die dort aufgeführten Festlegungen der Arbeitsstättenverordnung hinsichtlich Anforderungen an den Arbeitsraum in die Richtlinie hinein. Zeigt künftig eine Apotheke gem. §4 Abs.6 ApBetrO die Planung eines Zytostatika-Labors bei der zuständigen Apotheken-Überwachungsbehörde an, so werden neben der Eignung als Arzneimittelherstellungsraum z.B. auch die Raumhöhe, die Fenster und die Belüftung in die Prüfung einzubeziehen sein. Eine Abstimmung mit der für den Arbeitsschutz zuständigen Behörde, ggf. auch dem Bauordnungsamt, ist daher erforderlich.

Zur Einleitung der Richtlinie

Wegen der gespaltenen Zuständigkeit der Aufsichtsbehörden für den Personen- und Produktschutz sind für die Apotheken auch verschiedene Anzeigepflichten zu beachten. So macht die Meldung über die beabsichtigte Zytostatika-Herstellung an die für die Apothekenaufsicht zuständige Behörde, z.B. wegen der erforderlichen Umbaumaßnahmen (§4 Abs.6 ApBetrO), die Meldung an das Gewerbeaufsichtsamt bzw. Amt für Arbeitsschutz und die Berufsgenossenschaft nicht entbehrlich. Es sollte im Interesse des Apothekenleiters liegen, alle beteiligten Stellen rechtzeitig zu beteiligen und durch die dann zeitgerecht mögliche Abstimmung praktikable Lösungen für konkurrierende Anforderungen zu erreichen.
So sieht die Richtlinie im Sinne einer störungsfrei ablaufenden Zytostatika-Herstellung auch die Ausnahme von der sonst angestrebten Raumeinheit der Apotheke vor, wenn der gesonderte Herstellungsraum sich nicht in der Apotheke realisieren läßt, ohne die Funktionen der restlichen Betriebsräume zu beeinträchtigen. Dies entspricht der Regelung für krankenhausversorgende Apotheken. Die Ausnahmeregelung soll sich jedoch auf die unmittelbare Nähe beschränken und schließt die Herstellung seitens der Apotheke vor Ort beim Behandler aus.
Zur Gewährleistung einer ordnungsgemäßen Zytostatikaherstellung, die den nachfolgenden Schutzbestimmungen entspricht, muß die Apotheke auch über die einschlägigen Unfallverhütungsvorschriften ihrer zuständigen Berufsgenossenschaft (BGW oder GUV) verfügen. Dabei handelt es sich nicht um nachrangige Richtlinien oder Empfehlungen, wie vielfach angenommen wird. Nach §17 GefStoffV sind neben den staatlichen Arbeitsschutzvorschriften die Unfallverhütungsvorschriften (UVV) der Träger der Unfallversicherung maßgebend. Beide Arten von Vorschriften beruhen auf gleichrangigen gesetzlichen Ermächtigungen. Die UVVen übernehmen inhaltsgleich die Vorschriften der allgemein gehaltenen GefStoffV und ergänzen sie für den Einzelfall. Damit werden die Berufsgenossenschaften in die Lage versetzt, selbständig von Ihren Mitgliedsunternehmen entsprechende Maßnahmen verlangen, diese auch durchsetzen und Verstöße dagegen ahnden zu können. Nach der TRGS 003 sind die UVVen im Bereich der Berufsgenossenschaften, die sie erlassen haben (BGW oder GUV), unmittelbar geltendes Recht. In anderen Bereichen sind sie allgemein anerkannte Regeln. Liegt z.B. keine vergleichbare UVV des für die Krankenhausapotheken der öffentlichen Hand zuständigen GUV vor, wie z.B. für die VBG 113, so ist diese dort als allgemein anerkannte Regel heranzuziehen und umzusetzen.
Die UVVen können für den speziellen Anwendungsfall die naturgemäß allgemeiner gehaltenen Vorschriften der GefStoffV präzisieren, über einzelne Vorschriften der GefStoffV hinausgehende Forderungen stellen oder sogar Sachgebiete regeln, die bisher nicht von der GefStoffV erfaßt sind. Als Fachaufsichtsbehörde sorgt der Bundesminister für Arbeit und Sozialordnung durch die erforderliche Genehmigung von UVVen dafür, daß diese mitsamt den erläuternden Durchführungsbestimmungen mit den staatlichen Arbeitsschutzvorschriften in Einklang stehen [9, 10].

Organisation

Zu 1.1 Gefahrstoffverzeichnis
Untersuchungen über die Außenkontamination der Primärverpackungen von Zytostatika-Fertigarzneimitteln ergaben, daß bei verschiedenen Präparaten von 13 Herstellern in drei Fällen sichtbare Verunreinigungen und in zwei weiteren Fällen lediglich analytisch nachweisbare Verunreinigungen feststellbar waren. Die Präparate von neun Herstellern trugen keinen entsprechenden Warnhinweis [11].

Zu 1.2 Betriebsanweisung

Zu 1.4 Zugangsbeschränkung

Zu 1.5 Notfallmaßnahmen

Die vorzuhaltende Mindestausstattung für ein Dekontaminations-Set ist in der TRGS 525 explizit vorgegeben. Zur ohnehin bei der Herstellung getragenen Schutzkleidung mit Handschuhen kommen Überschuhe, Schutzbrille und Atemschutzmaske, um sowohl flüssige als auch pulverförmige Zytostatika möglichst gefahrlos beseitigen zu können. Zusätzlich sind Zellstoff oder andere aufsaugende Materialien, geeignete Abfallbeutel und Material für die Handhabung, z.B. Tiegelzangen, Kehrblech etc., bereitzuhalten. Derartige Sets werden von den bekannten Ausrüstungsfirmen angeboten.
Ein Set sollte sich im Herstellungsraum befinden. Kommt es jedoch außerhalb des Herstellungsraumes zu einer Kontamination nach Bruch der Behältnisse, müßte ggf. der verunreinigte Bereich durchquert werden, um des Set zu holen. Deshalb ist das Bereithalten eines zweiten Sets außerhalb des Herstellungsraumes empfehlenswert.

Zu 1.6 Anzeigepflicht

Personal

Zu 2.1 Ausbildung

Zu 2.2 Vorsorgeuntersuchungen

Die VBG 113 "Umgang mit krebserzeugenden Gefahrstoffen" bestimmt in §15, daß ein behördlich oder berufsgenossenschaftlich anerkanntes Verfahren angewendet werden muß, wenn es verfügbar ist. Die Durchführungsbestimmung hierzu führt u.a. aus, daß nach Prüfung der Gesamtsituation für den Umgang mit krebserzeugenden Gefahrstoffen der Gruppen II und III eine Vorsorgeuntersuchung nach §28 GefStoffV und §2 VBG 100 entfallen könne. Die Zytostatika-Werkbänke werden in diesem Zusammenhang explizit genannt. Bei Einsatz geeigneter Arbeitsmittel, sauberer Arbeitsweise und Einhaltung der hier beschriebenen Bestimmungen ist bei der Zytostatika-Herstellung kaum von einem Kontakt mit den Gefahrstoffen auszugehen. Spezielle arbeitsmedizinische Untersuchungen wie radiologische Untersuchungen oder Analysen im biologischen Material sind daher nach TRGS 525 arbeitsmedizinisch nicht zu begründen, solange nicht von einer Kontamination, z.B. nach Betriebsunfall, ausgegangen werden kann.
Insbesondere für den Stationsbereich, wo das Kontaminationsrisiko wegen des intensiveren Kontakts mit den Zytostatika relativ groß ist, aber auch für die Herstellung unter der Werkbank wird seitens der Arbeitsmediziner ein Monitoring zur Kontrolle der Arbeitstechnik empfohlen. Blut- und Urinproben liefern das Untersuchungsmaterial für das sog. Biomonitoring, das in Belastungs- und Beanspruchungsmonitoring differenziert wird. Im ersten Fall wird die Substanz direkt im Blut bzw. Urin bestimmt, im zweiten Fall wer-den die Auswirkung zytotoxischer
Substanzen auf die Zellen untersucht [1, 13-18].
In der Literatur beschriebene Untersuchungen zeigten, daß sich im Urin von Mitarbeitern onkologischer Stationen geringe Mengen an Zytostatika nachweisen ließen, auch wenn an Sicherheitswerkbänken gearbeitet wurde [19]. Aus Sicht der BGW sollte daher neben dem sicherheitstechnischen Konzept auch ein arbeitsmedizinisches Konzept zur Anwendung kommen. Es wird vorgeschlagen, einer Erstuntersuchung vor Aufnahme der Tätigkeit eine Nachuntersuchung 3 bis 6 Wochen später folgen zu lassen und weitere Nachuntersuchungen in Abständen von 12 bis 15 Monaten durchzuführen. Die klinische Untersuchung sollte insbesondere eine Untersuchung des Blutbildes und Messung der Leber- und Nierenfunktionswerte umfassen. Für das Biomonitoring sollte Cyclophosphamid als geeignete Leitsubstanz im Urin bestimmt werden [20].
Wie eingangs beschrieben, gilt diese Vorsorgemaßnahme insbesondere für Personal, das intensiven Umgang mit Zytostatika hat und dementsprechend gefährdet ist. Bei Nutzung des anerkannten Verfahrens ist von einer derartigen Gefährdung nicht auszugehen, so daß das Biomonitoring nicht als Routineverfahren bei allen Beschäftigten im Zytostatikabereich der Apotheken anzuwenden ist. Hier käme zunächst als Vorstufe ein Wischtest im Herstellungsbereich in Betracht, der mittels HPLC ausgewertet werden könnte. Ergibt sich kein Anhalt einer Kontamination, erübrigen sich Biomonitoring-Maßnahmen.
Für die Neu-Ausgabe des BGW-Merkblattes M 620 ist ein ausführlicher Abschnitt zum Thema arbeitsmedizinische Vorsorge geplant.

Zu 2.3 Vorsorgekartei

Für die Karteiführung gelten die üblichen datenschutzrechtlichen Bestimmungen wie für andere Personalunterlagen. Beim Ausscheiden des Mitarbeiters muß ihm die Originalkarteikarte ausgehändigt werden, evtl. müssen EDV-Daten gelöscht werden.

Zu 2.4 Mutter- und Jugendarbeitsschutzbestimmungen

Räume

Zu 3.1 Gesonderter Raum

Da es sich also um Räume mit einer neuen Funktion handelt, ist damit entweder eine Nutzungsänderung vorhandener Apothekenbetriebsräume oder eine bauliche Ergänzung der Apotheke verbunden, was in beiden Fällen die Betriebserlaubnis tangiert. Wie die behördliche Überwachung zeigte, wurden in mehreren Fällen bereits Umbaumaßnahmen eingeleitet, ohne vorher den entsprechenden Bauantrag zu stellen oder sich die Nutzungsänderung von Räumen, z.B. Lagerräumen in Arbeitsräume, genehmigen zu lassen. Handelt es sich dabei auch noch um Kellerräume, sind aufgrund der meist unzureichenden Ausstattung mit Fenstern sowie der meist nicht gegebenen Mindestraumhöhe Konflikte mit den zuständigen Aufsichtsbehörden unausweichlich. Dies kann zu einschneidenden behördlichen Auflagen bis hin zur Untersagung der Herstellung führen.
Sofern bauliche Gegebenheiten nicht entgegenstehen, sollte ein Raum mit Schleusenfunktion, der auch der Aufbewahrung der Schutzkleidung dienen kann, errichtet werden. Statt im Herstellungsbereich ist eine besondere Waschgelegenheit im Schleusenbereich oder im Vorbereitungsraum bzw. -bereich vorzusehen. Ist kein derartiger Raum vorhanden, ist die Schutzkleidung im Herstellungsraum an- und abzulegen. Hinsichtlich der Bekleidung ist zwischen Arbeitskleidung und Schutzkleidung (Teil der persönlichen Schutzausrüstung) zu unterscheiden. Letztere verbleibt innerhalb des Arbeitsraumes bzw. in der Schleuse. Die darunter getragene Arbeitskleidung ist gemäß §22 Abs.3 GefStoffV getrennt von der Straßenbekleidung aufzubewahren, d.h. in getrennten Schränken.
Damit das Zytostatikalabor während der Herstellung möglichst nicht betreten wird, sollte in dieser Zeit an der Tür ein entsprechender Hinweis angebracht sein. Dies kann z.B. in Form eines Magnetschildes oder einer Warnleuchte erfolgen. Optimal wäre ein Fensterausschnitt in der Tür.
Die Art der Sicherheits-, Warn- und Gebotszeichen ist für Zytostatika-Herstellung bisher nicht explizit vorgeschrieben, sondern ergibt sich nach VBG 125 aus den Ergebnissen einer entsprechenden Gefährdungsbeurteilung. Der Forderung nach deutlicher Kennzeichnung kann durch Anbringen der Zeichen nach VBG 125, Anlage 2 (P06 "Zutritt für Unbefugte verboten"; W03 (Totenkopf) "Warnung vor giftigen Stoffen" mit Zusatzzeichen "Zytostatika"; M06 "Schutzhandschuhe benutzen"; M07 "Schutzkleidung benutzen") Rechnung getragen werden.

Zu 3.2 Allgemeine Anforderungen an Arbeitsräume

Zu 3.2.1 Belüftung

Legt man bei einer Fensterlüftung die Vorgaben der Arbeitsstättenrichtlinie zu §5 ArbStättV (ASR 5) zugrunde, ergibt sich in einem Muster-Raum von 10 m2 Fläche nach Tabellenwerten ein erforderlicher Zu- und gleich großer Abluftquerschnitt von 0,2 m2, also z.B. je 40 x 50 cm, oder eine geöffnete Gesamtfensterfläche von z.B. 80 x 50 cm. Bei einer angenommenen konstanten Luftgeschwindigkeit von 0,08 m/s strömen durch dieses Fenster etwa 58 m3/h Luft ein und aus. Bei einem Luftraum des o.a. Muster-Labors von 20 m3 wäre das gesamte Luftvolumen unter diesen Bedingungen also innerhalb einer Stunde dreimal ausgetauscht. Daraus folgt in starker Vereinfachung, daß nach dem Schließen des Fensters die Luft nach 20 Minuten völlig verbraucht wäre und vollständig ausgetauscht werden müßte. Mehrstündiges Lüften durch ein geöffnetes Fenster führt nicht zu einer Sauerstoffanreicherung im Raum. Ein "Lüften auf Vorrat" ist also nicht möglich. Nach Schließen des Fensters könnten nur wenige Rezepturen angefertigt werden und danach müßte wieder gelüftet werden. Daher kann eine Fensterlüftung im Falle der Zytostatika-Herstellung die Anforderungen der ArbStättV grundsätzlich nicht sicherstellen, zumal ein geöffnetes Fenster, selbst wenn sich dies nur auf Pausen beziehen würde, hinsichtlich der GMP-Bedingungen problematisch ist. Wird also das Fenster des Herstellungsraumes praktisch immer geschlossen gehalten, kommt es lediglich beim Öffnen der Tür durch die Verwirbelung zu einem kurzzeitigen und nur sehr begrenzten Luftaustausch, wobei es sich zudem nicht um Frischluft, sondern Umluft aus den Räumen der Apotheke handelt. Ist auch noch eine Schleuse vorhanden, findet auf diesem Wege praktisch kein Luftaustausch statt.
Da erst recht während des Betriebs der Werkbank kein Fenster geöffnet werden darf, die vorherige Fensterlüftung nicht vorhält, muß bei längerer Tätigkeit im Raum die Luftzufuhr über geeignete Belüftungseinrichtungen erfolgen, die mit den Strömungsverhältnissen der Werkbank abzustimmen und daher bereits bei der Konzeption des Raumes zu bedenken sind.
Für den Bereich der Krankenhäuser beschreibt die DIN 1946 Teil 4 "Raumlufttechnische Anlagen in Krankenhäusern" (12/89) den Stand der Technik, u.a. auch für Sterilräume in Apotheken. Die DIN 1946 Teil 7 (6/92) dagegen gilt für Laboratorien von Krankenhäusern, in denen mit gesundheitsgefährdenden Stoffen gearbeitet wird. In vielen Einzelheiten sind beide Normen deckungsgleich, unterscheiden sich jedoch grundsätzlich in der Strömungsrichtung. Aus hygienischen Gründen darf eine Luftströmung im allgemei-
nen nur aus Richtung von Räumen mit höheren Anforderungen an die Keimarmut nach solchen mit geringeren Anforderungen auftreten. Dieses wird durch unterschiedlich große Zuluft- und Abluft-Volumenströme gewährleistet. Praktisch bedeutet dies die Erzeugung eines Überdrucks in Sterilräumen. Beim Umgang mit Gefahrstoffen soll gem. DIN 1946 Teil 7 ein Verdrängen aus dem Laborraum in die Nachbarräume vermieden werden. Daher ist die Zuluftmenge kleiner als die Abluftmenge zu halten. Diese Räume stehen demnach unter einem leichten Unterdruck. Zur Aufrechterhaltung der Druckdifferenzen sind Schleusen vorgesehen. Kombiniert man beide Zielrichtungen, müßte die Schleuse gegenüber dem Labor und den anderen Räumen einen Unterdruck aufweisen, so daß weder Stoffe auf dem Luftweg ins Labor eindringen noch aus dem Labor in die sonstigen Räume gelangen könnten.
Für Räume mit hohen Anforderungen an die Keimarmut sieht die DIN eine dreistufige Filterung der Zuluft vor. Ein Vorfilter (mindestens EU 4) an der Außenluftansaugöffnung, ein Filter (mindestens EU 7) auf der Druckseite des Ventilators sowie ein Schwebstoffilter (Klasse S, Abscheidegrad 399,97%) möglichst nahe an dem zu versorgenden Raum. Bei Räumen mit nicht so großen Anforderungen an die Keimarmut (z.B. Räume für kleine Eingriffe) sind die ersten beiden Filterstufen ebenso vorgesehen. Es kann jedoch auf ein Schwebstoffilter verzichtet werden.
Die Zuluft soll gem. DIN 1946 Teil 2 grundsätzlich Außenluftqualität aufweisen. Die Zumischung von Umluft ist nur akzeptabel, wenn sie aus Räumen der gleichen Reinheitsklasse nachströmt. Dieses wird in Apotheken jedoch nur in seltenen Fällen möglich sein. Ein Nachströmen von Umluft aus Nachbarräumen oder Fluren über Lüftungsgitter in der Tür mit lediglich einer Filtermatte (z.B. Klasse EU 4, 600 x 500 mm) ist für Sterilräume im Krankenhausbereich nach dieser DIN nicht ausreichend.
Eine "Lufterneuerung" ausschließlich durch Umluft ist nicht zulässig. Mit der Zuluft muß dem Arbeitsraum immer auch ein bestimmter Anteil Außenluft zugeführt werden.
Wie eingangs erwähnt, gelten diese DIN-Teile für Krankenhäuser, also auch für die explizit aufgeführten Sterilräume in Krankenhausapotheken. Inwieweit diese Forderungen auf andere Apotheken mit nur geringem Herstellungsumfang zu übertragen sind, wird im Teil 3.6 GMP-gerechte Raumgestaltung diskutiert.
Die Belüftung des Arbeitsraumes ist abhängig von der Betriebsart der Werkbank (Umluft oder Fortluft) zu dimensionieren. So werden im Fortluftbetrieb je nach Werkbanktyp Volumenströme in der Größenordnung zwischen 200 und 1000 m3/h (Abluftstrom der Bank zuzüglich 20% Umluft aus dem Arbeitsraum) aus dem Raum abgesaugt, die entsprechend über die Belüftungseinrichtung wieder zugeführt werden müssen. Arbeitet die Werkbank dagegen im Umluftbetrieb, sind lediglich die gemäß ArbStättV zur Luftversorgung der Mitarbeiter geforderten Volumenströme von 20 bis 100 m3/h zu- und abzuführen.
Dabei ist für jede in diesem Raum tätige Person ein Außenluftstrom von 20 bis 40 m3/h (bei sitzender Tätigkeit / herstellende Person) bzw. 40 bis 60 m3/h (bei überwiegend nicht sitzender Tätigkeit / Hilfspersonen) zugrunde zu legen. Beim Außenluftstrom handelt es sich um den Anteil der Außenluft an der dem Arbeitsraum durch die RLT-Anlage zugeführten Luftmenge. Arbeiten also im Herstellungsraum zwei Personen (sitzend/stehend), müßten zur Luftversorgung ca. 80 m3/h Außenluft bzw. bei Mischluft ein entsprechend höherer Volumenstrom zu- und abgeführt werden. Verglichen mit den Volumenströmen im Fortluftbetrieb ist dies mit sehr viel niedrigerem Aufwand und entsprechend kostengünstiger zu realisieren. Eine Zytostatika-Werkbank im Umluftbetrieb mit zusätzlicher Belüftung des Raumes gemäß ArbStättV stellt daher für die öffentliche Apotheke mit niedriger Herstellungsfrequenz die angemessene Lösung dar.
Aus der nach ASR 5 erforderlichen Luftmenge ergibt sich bei gegebenem Raumvolumen der stündliche Luftwechsel. In der Regel muß stündlich ein mindestens drei- bis vierfacher Luftwechsel gewährleistet sein, wobei zur Vermeidung von Zuglufterscheinungen oder Turbulenzen die Luftgeschwindigkeit unter 0,2 m/s liegen soll. Bei Fortluftanlagen liegen grundsätzlich andere Voraussetzungen vor (vgl. 3.2.2).
Die Zuluft ist vor der Zuführung durch geeignete Luftfilter zu reinigen. Die Auswahl der Filter richtet sich hier insbesondere nach dem angestrebten GMP-Reinheitsgrad des Raumes, wobei Filter der Klasse EU 4 als Minimal-Lösung angesehen werden.
Bei Bedarf hat auch eine Klimatisierung der Luft zu erfolgen. Zu Heizzwecken dürfen jedoch keine zusätzlichen Lüfter oder Wärmequellen als die durch den Sachkundigen mit abgenommenen im Raum aufgestellt werden, da diese durch Verwirbelung oder Konvektion die Strömungsverhältnisse im Raum beeinträchtigen [21-23]. Weiter