Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: Störungen der Blutbildung du

Clozapin wird aufgrund seiner überlegenen antipsychotischen Wirksamkeit erfolgreich Patienten verordnet, bei denen andere Neuroleptika nicht ausreichend wirksam sind oder wegen schwerer neurologischer Nebenwirkungen nicht in wirksamer Dosis verabreicht werden können beziehungsweise abgesetzt werden müssen. Clozapin führt allerdings bei bis zu fünf Prozent der damit behandelten Patienten zu einer Störung der Blutbildung mit Verminderung der neutrophilen Leukozyten, bei bis zu einem Prozent der Patienten zur lebensbedrohlichen Agranulozytose und teilweise zusätzlicher Thrombozytopenie. Sowohl die Indikation als auch die Vorschriften zur Blutbildüberwachung sind deswegen detailliert geregelt.

Der Agranulozytose geht eine unterschiedlich lange Phase allmählich abfallender Leukozytenwerte voraus. Der Pathomechanismus der Clozapin-induzierten Agranulozytose ist trotz vielfältiger wissenschaftlicher Bemühungen der letzten Jahre noch ungeklärt. Diskutiert werden immunologische und/oder direkt-zytotoxische Faktoren sowie genetisch bedingte Unterschiede des Clozapin-Metabolismus.

Engmaschige Blutbildüberwachung

Bei rechtzeitigem Absetzen des Medikaments im Stadium der asymptomatischen Neutropenie kommt es zur Wiederherstellung einer normalen Blutbildung innerhalb von ein bis zwei Wochen. In mehreren großen Kohortenstudien wurde eine drastische Senkung des Agranulozytose- und Mortalitätsrisikos durch engmaschige Blutbildüberwachung bewiesen. Die Meldungen der zwischen 1996 und 1998 aufgetretenen Fälle, inklusive eines Falles mit tödlichem Ausgang, die auf der 66. Sitzung des UAW-Ausschusses der AkdÄ diskutiert wurden, sind Anlass, erneut auf die Notwendigkeit der Blutbildüberwachung entsprechend den Fachinformationen aufmerksam zu machen.

In den ersten 18 Wochen der Clozapingabe ist eine wöchentliche Leukozytenkontrolle, danach eine Kontrolle alle vier Wochen notwendig. Die Anfertigung eines Differenzialblutbildes ist zusätzlich bei Absinken der Leukozyten unterhalb des Grenzwertes von 3500 Leukozyten/µl indiziert. Clozapin ist bei Absinken der Gesamtleukozytenzahl auf 3000/µl oder der neutrophilen Granulozyten auf 1500/µl abzusetzen. Weitere detaillierte Empfehlungen sind in den Fachinformationen nachzulesen.

Aus der Sicht der AkdÄ sind die in den Fachinformationen niedergelegten Empfehlungen nach wie vor sachgerecht, ausreichend und mit vertretbarem Aufwand realisierbar, da die Überwachung des Blutbildes heute überwiegend mit Messgeräten erfolgt, die neben den Zählwerten der Blutzellen den Anteil der Neutrophilen zuverlässig angeben. Bei den neu gemeldeten Fällen wurden möglicherweise die Empfehlungen der Fachinformationen nicht vollständig beachtet: Bei zwei Fällen wurde die Clozapin-bedingte Neutropenie erst im Stadium der Agranulozytose mit hochfieberhafter Sepsis entdeckt.

Angesichts der überlegenen Wirkung von Clozapin bei den angegebenen Indikationen würden weitere Einschränkungen das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Behandlung ungünstig beeinflussen. Hämatologische Nebenwirkungen, zum Beispiel Leukozytopenien und Granulozytopenien, werden auch bei neueren Präparaten der Substanzgruppe der atypischen Neuroleptika, wie etwa dem strukturchemisch verwandten Olanzapin, beobachtet.

Die AkdÄ ist weiterhin an Meldungen über unerwünschte Wirkungen nach Gabe von Clozapin interessiert. Der UAW-Berichtsbogen wird in regelmäßigen Abständen im Deutschen Ärzteblatt abgedruckt. Außerdem kann der Berichtsbogen über den AID-Faxdienst der AkdÄ unter der Nummer (0190) 36164-5 02 abgerufen werden (PMS, 1,21 DM/Min.).

Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, Aachener Straße 233–237, 50931 Köln, Tel. (02 21) 4004-518, Fax (0221) 4004-5 39, E-Mail: akdae@t-online.de