DPhG: Empfehlungen zur Qualitätssicherung von synthetischen Peptidwirkstoffen

Die Pharmazeutische Industrie muss hohe Anforderungen erfüllen, wenn es um die Reinheit von synthetischen Wirkstoffen und deren Zubereitungen geht. Zwei Leitlinien der International Conference on Harmonization (ICH) legen die Standards fest und bilden damit eine Basis für die Zulassung von Arzneimitteln in Europa. In der Präambel der Leitlinien werden jedoch bestimmte Stoffgruppen von den Bestimmungen ausgenommen. Zum Beispiel nehmen synthetische Peptidwirkstoffe aufgrund ihrer Struktur, ihres Bauprinzips und des Herstellungsverfahrens eine Sonderstellung ein. Für Peptidwirkstoffe braucht man daher spezielle Maßnahmen zur Qualitätssicherung, wie sie in den DPhG-Empfehlungen ausführlich beschrieben sind.

Die DPhG empfiehlt, bei Peptiden die Normen des Prüfumfangs produktspezifisch festzulegen. Eine solche produktspezifische Betrachtung ist sinnvoll, weil sich die einzelnen Peptide durch Molekülgröße, Komplexität der Struktur und die Art der Herstellung unterscheiden. Die Empfehlungen der DPhG beziehen sich auf vollsynthetisch hergestellte Wirkstoffe mit peptidartiger Struktur, die als Ersatz natürlicher Hormone, als Freisetzungshormone, als Hormonagonisten und -antagonisten, als Enzyme, Enzymhemmer sowie als Mediatoren des Immunsystems in Diagnostik und Therapie Verwendung finden. Ausgenommen von den DPhG-Empfehlungen sind solche peptidartigen Wirkstoffe, die - wie zum Beispiel die Ergotalkaloide, Lactam-Antibiotika oder ACE-Hemmer - aufgrund ihrer Gesamtstruktur anderen Verbindungsklassen zugeordnet werden.

Qualität erfordert anspruchsvolle Analytik

Um die Qualität synthetischer Peptidwirkstoffe zu sichern, ist eine anspruchsvolle Analytik und der Einsatz aller verfügbaren instrumentellen Verfahren notwendig. Denn groß ist das Spektrum möglicher Verunreinigungen, die durch zahlreiche Neben- und Abbaureaktionen während der Herstellung und Lagerung entstehen können. Bei einer komplexen Synthese kommt es darauf an, kritische Prozessschritte zu meistern. Bei der Peptidsynthese stellt zum Beispiel die Fragmentkondensation einen solchen kritischen Schritt dar. Die C-terminale Aminosäure der zu kuppelnden Carboxylkomponente ist nämlich besonders epimerisierungsgefährdet. Das bedeutet, dass man anstelle der gewünschten stereochemisch einheitlichen Form das Diastereomerengemisch erhält. Deshalb ist die analytische Kontrolle der stereochemischen Reinheit dringend erforderlich.

Welche Prüfverfahren zum Einsatz kommen und wie umfangreich die analytische Prüfung sein muss, hängt vom jeweiligen Peptid und den Erfahrungen während der Prozessentwicklung ab. Geeignete Prüfverfahren, die produktspezifisch entwickelt werden, sollen mögliche Verunreinigungen in angemessener Weise begrenzen.

Die DPhG-Empfehlungen enthalten auch Vorschläge zur "toxikologischen Qualifizierung von Grenzwerten für Verunreinigungen". Überschreiten nämlich die Verunreinigungen im Wirkstoff einen bestimmten Grenzwert, muss die Unbedenklichkeit solcher Verunreinigungen mit entsprechenden Daten belegt sein. Die DPhG akzeptiert zwar grundsätzlich die ICH-Grenzwerte für die Qualifizierung (Verunreinigung im Wirkstoff: zum Beispiel höchstens 0,1 Prozent oder 1 mg/Tag bei einer maximalen täglichen Dosis von 2 Gramm und weniger). Weil Peptidwirkstoffe wie etwa Hormone sehr niedrig dosiert werden (im Mikrogrammbereich), ist es hingegen oftmals schwierig, die Identifizierungsgrenze von 0,1 Prozent einzuhalten. Die DPhG schlägt daher vor, den Grenzwert für die Qualifizierung im Einzelfall höher anzusetzen. Aufgrund der geringen Mengen steige auch das Risiko, so heißt es in den Empfehlungen, nicht nennenswert an.

Die Fachgruppe Arzneimittelkontrolle/Pharmazeutische Analytik der DPhG, einer der ältesten wissenschaftlichen Gesellschaften Deutschlands, möchte mit den Empfehlungen zur Qualitätssicherung synthetischer Peptidwirkstoffe schließlich auch eine "Diskussionsbasis" schaffen, um behördliche Leitlinien für die Arzneimittelzulassung zu etablieren. Die Empfehlungen sollen dabei die Kreativität bei der Entwicklung von Strategien zur Qualitätssicherung fördern und die Eigenverantwortung bei der Beurteilung von Qualitätsdokumenten stärken. dphg/ms