G. Franz, B. Hempel:Natürlicher D-Campher – G

Gewinnung des D-Camphers

Bereits Tschirch [4] dokumentiert ausführlich die Camphergewinnung durch Destillation des zerkleinerten Holzes des Campherbaumes und weitere Reinigung mittels klassischer Methoden, die auch heute noch in den ursprünglichen Anbaugebieten zu finden sind. Nach Tschirch [4] wird D-Campher durch Auspressen aus Campheröl "geschieden" oder aus dem abgekühlten Öl durch Zentrifugation abgetrennt, Verfahren, wie sie auch heute noch in China praktiziert werden. Die Gewinnung aus Blattmaterial wurde erstmalig in Japan durchgeführt und hat sich inzwischen überall in Ostasien als lohnendes Verfahren durchgesetzt.

In Japan und Taiwan finden Wurzeln, Stammhölzer und Zweige für die Camphergewinnung Verwendung, wobei im Sommer weniger D-Campher und mehr Öl gewonnen werden kann, sodass in kühleren Monaten höhere Campherausbeuten erhalten werden. 120 kg Campherholz liefern im Sommer ca. 2,4 kg, im Winter etwa 3 kg D-Campher.

Die bedeutendsten Mengen dieses festen ätherischen Öles werden heute in China produziert und weltweit exportiert. Hier werden zur Gewinnung von D-Campher sowohl der klassische Campherbaum wie auch linaloolreiche Varietäten der gleichen Gattung verwendet. Das zur Extraktion eingesetzte Pflanzenmaterial stammt zum Teil aus großflächigen Anbaugebieten in Südchina, aber auch von Kleinbauern, die wildwachsende Campherbäume und -sträucher ernten.

Das nach Wildsammlung gewonnene Roh-Campheröl weist einen D-Camphergehalt von 30 bis 35% auf und wird zu so genanntem "natural camphor" weiterverarbeitet. Die Qualität dieses genuinen Öles wird von den weiterverarbeitenden Industriebetrieben einer kritischen Eingangskontrolle unterworfen. Für die industrielle Produktion des Roh-Campheröls werden alle Teile des Campherbaums verwendet, wobei das Wurzelholz die größten Ausbeuten liefert.

Die aus Kulturen stammenden Campherbäume werden nach 10-jährigem Wachstum erstmalig geerntet, wobei häufig nur die oberirdischen Teile abgeschnitten werden, damit aus den Wurzelstöcken neue Austriebe hervorgehen (Abb. 2), die in nachfolgenden jährlichen Ernten abgeschnitten werden.

Die höchsten Campherausbeuten werden aus Wurzelstöcken erzielt, die in den Wintermonaten ausgegraben, zerkleinert und destilliert werden. Roh-Campheröl aus Zweigmaterial wird ohne weitere Zerkleinerung am Ernteort durch einfache Wasserdampfdestillation gewonnen (Abb. 3).

Das Holz aus Stamm- und Wurzelteilen wird einer mechanischen Häckselung bis zu einer Chipgröße von ca. 1 bis 2 cm unterzogen. Die industrielle Ölgewinnung erfolgt durch konventionelle Wasserdampfdestillation in einfachen Apparaturen. Das gewonnene Rohöl weist einen D-Camphergehalt von etwa 35% auf und wird durch eine zweite Wasserdampfdestillation auf ca. 80% angereichert. Bei 10 °C erstarrt das Öl zu einer halbfesten Masse von Campherkristallen, wobei in einem anschließenden Zentrifugationsschritt restliches flüssiges Öl abgetrennt wird. Der zurückbleibende Rohcampher (96% Campheranteil) ist schwach gelblich gefärbt.

Die Schlussphase der Raffinierung erfolgt durch Sublimation des Rohcamphers bei 200 °C und nachfolgender Abscheidung in luftgekühlten Kammern, wobei sich im Endprodukt der Prozentgehalt an D-Campher nur unwesentlich erhöht (Abb. 4).

Analytische Untersuchungen

In Südchina gesammelte Proben von Holz, Rinden, Wurzelholz und Ästen des in Kulturen wachsenden Campherbaumes sowie die bei der industriellen Gewinnung des D-Camphers anfallenden Zwischenund Endprodukte wurden gaschromatographischen Analysen unterzogen. Dabei konnte bestätigt werden, dass die höchsten Anteile des D-Camphers aus den durch Mikrodestillation des Campherbaum-Holzes gewonnenen Proben vorliegen. Wurzeln, Rinden und Äste, die ebenfalls für die Gewinnung des Roh-Campheröls eingesetzt werden, weisen wesentlich geringere Gehalte an D-Campher auf (vgl. Tab. 2).

Während des Prozesses der Reindarstellung findet eine Anreicherung des Endproduktes D-Campher statt. Durch zweifache Wasserdampfdestillation mit anschließender Sublimation entsteht ein arzneibuchkonformes Endprodukt, das sich durch einen D-Camphergehalt von > 98% auszeichnet (Tab. 2). Es lässt sich also der Schluss ziehen, dass natürlicher D-Campher mit den für ätherische Öle üblichen Methoden gewonnen wird und dabei als chemisch definierte Substanz mit einem hohen Reinheitsgrad anfällt (siehe auch die Deklaration des chinesischen Handelsproduktes).

Analytische Untersuchungen belegen, dass D-Campher ein biogenes, festes ätherisches Öl darstellt. Zur Gewinnung von D-Campher werden heute in den Ursprungsgebieten die klassischen Methoden der Isolation, Anreicherung und Aufreinigung eingesetzt, die keinerlei chemische Veränderung der ätherischen Ölfraktion beinhalten. Um den Unterschied von natürlichem D-Campher zu synthetisch gewonnenem racemischem Campher deutlich zu machen, weisen die aktuellen amtlichen Arzneibücher zwei getrennte Monographien auf (s. o.). Auch die Kommission E des ehemaligen BGA (heute BfArM) hat 1984 bzw. 1990 in ihrer Bewertung und Entscheidung [5] D-Campher als Naturprodukt eingestuft.

Innerliche Anwendung als Herz-Kreislauf-Mittel

Die Aufbereitung des Erkenntnismaterials zu Campher der Kommission E [5] hat bei innerlicher Anwendung die Indikation "Hypotone Kreislaufregulationsstörungen" mit der Wirkung "kreislauftonisierend" ergeben. Diese Indikation, die bisher mehr als Befindlichkeitsstörung ohne größeren Krankheitswert eingeordnet wurde, sollte im Lichte neuer epidemiologischer Daten eine Neubewertung erfahren.

Nach dem "Honolulu Heart Program" muss die orthostatische Hypotension als ein Marker für die Mortalität älterer Menschen angesehen werden [6]. Möglicherweise nimmt im Alter die Empfindlichkeit der Barorezeptoren ab oder das Herz reagiert schwächer auf die Anregung durch den Sympathikus. Homöostatische Mechanismen zur Aufrechterhaltung des Blutdruckes sind dabei offensichtlich gestört. Auch bei älteren Patienten mit Bluthochdruck kann dies zu orthostatischer Hypotension führen [7].

Humanpharmakologie

In einer humanpharmakologischen Studie wurde die Wirkung von D-Campher nach oraler Gabe auf Herz/Kreislaufparameter an gesunden Probanden in einem kumulierten Dosierungsschema untersucht [8].

Durchführung Als Prüfmedikation diente eine Lösung von 2,5% D-Campher in Ethanol 60% V/V, als Vergleich das Lösungsmittel. Zehn gesunde, männliche Probanden erhielten im Abstand von je einer Stunde 20 Tropfen der Campherlösung (= 20 mg Campher), 40 Tropfen (= 40 mg Campher), 80 Tropfen (= 80 mg Campher) und 120 Tropfen (= 120 mg Campher) bzw. Plazebo von einer nicht an der Messung beteiligten Person verabreicht.

Die Prüfung war als Cross-over-Studie mit einer Auswaschphase von 7 Tagen zwischen den Behandlungen angelegt. Bei den Probanden wurden simultan ein Elektrokardiogramm, ein Phonokardiogramm, die Carotispulskurve und die transthorakale Impedanz zu den Zeitpunkten 0, 1, 2, 4, 6, 10, 20, 40 und 60 min aufgenommen. Zu jedem Zeitpunkt wurden außerdem Blutdruck und Herzfrequenz bestimmt.

Ergebnisse 1. Bezüglich des hämodynamischen Basisparameter kommt es zu einer kurz dauernden, angedeutet auch dosisabhängigen, Steigerung sowohl des systolischen wie des diastolischen Blutdrucks. Abbildung 5 zeigt den Zeitverlauf für den arteriellen Mitteldruck. Die Unterschiede sind statistisch signifikant. Die Wirkung tritt sehr schnell ein (ca. 2 min nach Einnahme) und klingt dann innerhalb von 20 min ab.

2. Die systolischen Zeitintervalle als Maß für die elektromechanische Systolendauer (QS2), die linksventrikuläre Ejektionszeit (LVET) und die Präejektionsperiode (PEP) zeigen keine signifikanten Änderungen.

3. In der Thoraximpedanzkardiographie ist keine gerichtete Veränderung nachweisbar. Allerdings nahm unter Plazebobehandlung die Impedanz etwas stärker ab.

Punkt 1 bestätigt humanpharmakologisch die in der Monographie der Kommission E angegebene kreislauftonisierende Wirkung von D-Campher.

Klinische Untersuchungen

In einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden Parallelgruppenstudie wurde die Wirksamkeit der Kombination Campher-Crataegus und von Crataegus allein (jeweils orale Gabe) auf die Arbeitstoleranz an Patienten mit Herzinsuffizienz im Stadium NYHA II verglichen. Für monographiekonformen Crataegusextrakt ist eine Erhöhung der Arbeitstoleranz nach 8-wöchiger Gabe bekannt [9].

Durchführung Die Prüfmedikation enthielt 25 g Trockenextrakt aus Weißdornblättern mit Blüten (DEV 4 - 7 : 1; Auszugsmittel Ethanol 45% V/V) und 2,5 g D-Campher. Die Vergleichsmedikation enthielt nur den Weißdornextrakt. Insgesamt nahmen 169 männliche und weibliche Patienten im Alter von 30 bis 80 Jahren mit Herzinsuffizienz in Stadium NYHA II an der Untersuchung teil. 84 Patienten waren der Campher-Crataegus-Gruppe, 85 der Crataegusgruppe randomisiert zugeteilt. Die Dosierung betrug tgl. 3 x 30 Tropfen, entsprechend einer Tagesdosis von 900 mg Weißdornextrakt und 90 mg D-Campher über 8 Wochen.

Ergebnis Die Arbeitstoleranz, erfasst mittels Fahrradergometrie, wurde bei beiden Behandlungen verbessert. Bei vergleichbarer Ausgangslage beider Behandlungsgruppen nahm die Leistungsfähigkeit im Mittel in der Kombinationsgruppe von 88,3 auf 107,3 Watt, in der Crataegusgruppe von 85,7 auf 98,5 Watt zu. Die absolute mittlere Differenz betrug 19 bzw. 13 Watt. Dieser Unterschied war auf dem 5%- Niveau signifikant. Die individuellen Werte zeigt (Abbildung 6, wobei ein Punkt die identischen Werte mehrerer Patienten darstellen kann.

Die Verträglichkeit kann insgesamt als gut beurteilt werden. Auftretende unerwünschte Ereignisse waren unspezifischer Natur und in beiden Gruppen gleich häufig vertreten. Aus der Studie folgt, dass D-Campher (90 mg pro die) in der Kombination mit monographiekonformem Crataegusextrakt die Arbeitstoleranz bei Patienten mit Herzinsuffizienz im Stadium NYHA II mehr erhöht als Crataegusextrakt allein.

Toxikologische Untersuchungen

Intoxikationsfälle beim Menschen Aufgrund von Vergiftungsfällen, bei denen Kinder, Jugendliche und Erwachsene akzidentell oder suizidal äußerlich anzuwendende Präparate mit hohem Camphergehalt getrunken hatten, wurde Campher als "sehr giftig" bezeichnet [10]. Hager's Handbuch der pharmazeutischen Praxis [11] führt einen Todesfall nach Einnahme von 50 mg Campher auf. Dieser beruht auf einer Fehlinterpretation der zitierten Publikation [12], in der über den Fall eines 2 Jahre alten Kindes berichtet wurde, welches das Präparat "Camphophenique", ein äußerlich anzuwendendes Kombinationspräparat aus Campher und Phenol, in hoher Konzentration - ca. 9,5 ml einer 10,8%igen Campherlösung (ca. 1 g Campher) - getrunken hatte. Innerhalb weniger Minuten nach Einnahme traten tonisch-klonische Krämpfe (Dauer ca. 4 - 5 min), Apathie und anhaltende Somnolenz auf. Nach Behandlung in einer Notfalleinrichtung erholte sich das Kind wieder vollständig.

Auch müssen die weiteren in Hager's Handbuch aufgeführten Aussagen relativiert werden: "Typische Überdosierungserscheinungen sind Übelkeit und zentralnervöse Störungen, die bis hin zu klonischen Krampfanfällen gehen können." Die zitierten Vergiftungserscheinungen traten jedoch erst nach oraler Aufnahme von Dosierungen im Gramm-Bereich ein.

Auch die aufgeführte Hepatotoxizität trat nach den aufgeführten Fällen erst bei schweren Vergiftungen im Gramm-Bereich auf. Eine Übersicht über alle seit 1953 publizierten Intoxikationsfälle nach oraler Aufnahme von Campher zeigt die Tabelle 3. In Abhängigkeit von der Dosis traten Krämpfe, Übelkeit und Erbrechen sowie bei sehr hohen Dosen komatöse Zustände auf. In allen Fällen konnte - meist nach Behandlung in einer Notfalleinrichtung - eine völlige Wiederherstellung innerhalb einiger Tage erreicht werden [nach 13]. Ein 6-monatiger Säugling, dem seit dem 1. Lebensmonat chronisch ein Gemisch aus Campher und Whisky (insgesamt ca. 24,5 g Campher) verabreicht worden war, starb [14].

Drei Fälle von Intoxikationen während der Schwangerschaft, in denen Dosen von ca. 2,4 bis ca. 9 g Campher aufgenommen worden waren, sind seit 1957 berichtet worden. In einem Fall wurde 36 Stunden nach der Einnahme ein Kind geboren, welches 30 Minuten später starb. In den beiden anderen Fällen wurden gesunde Kinder geboren [13]. Eine Auflistung aller Einzelfälle ist aus [13] zu entnehmen. Es sind keine Fälle von Intoxikation mit innerlich anzuwendenden Präparaten bekannt geworden. Möglicherweise bedürfen die äußerlich anzuwendenden Präparate besonderer Sicherheitsmaßnahmen, um die Gefahr der akzidentellen Einnahme zumindest zu verringern.

Einfluss auf das Nervensystem In einer sicherheitspharmakologischen plazebo- und referenzkontrollierten Studie wurde das Auftreten von Krämpfen bei Mäusen nach oraler Gabe von D-Campher untersucht [15]. Je 5 Mäusen wurde D-Campher in Dosierungen von 46,4, 100, 215 und 464 mg/kg KG einmalig oral verabreicht. Bis zur höchsten geprüften subtoxischen Dosis von 215 mg/kg KG p.o. traten keine Konvulsionen auf. Es wurden auch keine weiteren neurotoxischen Symptome beobachtet. Krämpfe traten lediglich im deutlich toxischen Dosisbereich von 464 mg/kg KG p.o. auf. Zwei der fünf eingesetzten Tiere waren betroffen.

Reproduktionstoxizität Campher überwindet die Plazentaschranke und ist damit potenziell toxisch für den Fötus. Es liegen je zwei Studien zur Embryotoxiziät von D-Campher an Ratten und Kaninchen vor. In der Studie Leuschner [16] lag der "no-observedeffect-level" (NOEL)

Zusammenfassung

Literatur [1] Madaus G.: Lehrbuch der Biologischen Heilmittel, Monographie "Camphora". Nachdruck: G. Olms Verlag, Hildesheim, New York (1979) S. 791 - 800. [2] Commitee on Drugs. Camphor Revisited: Focus on Toxicity. Pediatrics 94, 127 -128 (1994). [3] Hegnauer R.: Chemotaxonomie der Pflanzen. Birkhäuser Verlag, Basel und Stuttgart (1996) S. 354- 358. [4] Tschirch, A.: Handbuch der Pharmakognosie. H. Tauchnitz-Verlag, Leipzig (1917) S. 1108- 1138. [5] Monographie Camphora, Campher. Bundesanzeiger No. 228 vom 05.12. 1984 (korr. Bundesanzeiger No. 50 vom 13.03. 1990). [6] Masaki K.H., Schatz I.J., Burchfiel C.M., Sharp D.S., Chiu D., Foley D., Curb J.D.: Orthostatic Hypotension Predicts Mortality in Elderly Men. The Honolulu Heart Program. Circulation 18, 2290 - 2295 (1998). [7] Masuo K., Mikami N., Ogihara T.: The Frequency of Orthostatic Hypotension in Elderly Patients with Essential Hypertension, Isolated Systolic Hypertension and Borderline Hypertension. J. Hypertens. 11, Suppl. 5, 5306- 5307 (1993). [8] Herrmann V., Butzer R., Roll S., Malerczyk C., Belz G.G.: Hemodynamic Responses to a Cumulative Dosage of Korodin® Herz-Kreislauf-Tropfen (Poster). Eur. J. Clin. Pharmacol. 50, 544 (1996). [9] Schmidt U., Albrecht M., Podzuweit H.: Clinically Relevant Improvement in Work Tolerance of Patients with Heart-Failure Receiving a High Dose Crataegus-Campher Combination (Poster). Eur. J. Clin. Pharmacol. 50, 553 (1996). [10] Monographie Kampfer-Bäder. Bundesanzeiger vom 30.10. 1991. [11] Hager's Handbuch der Pharmazeutischen Praxis, Bd. 7, Bruchhausen R., Ebel S., Frahm A.W., Hackenthal E. (Hrsg.). Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, New York (1993), p. 645 - 650. [12] Gibson D.E., Moore G.P., Pfaff J.A.: Camphor ingestion. Am. J. Emergency Med. 7, 41 - 43 (1989). [13] Hempel B.: Erkenntnismaterial zu "Cinnamomum camphora". Kooperation Phytopharmaka, Bonn 1999. [14] Jimenez J.F., Brown, A.L., Arnold,W.C., Byrne,W.J.: Chronic camphor ingestion mimicking Reye's syndrome. Gastroenterology 84, 394 - 398 (1983). [15] Leuschner J.: Examination of D-Camphor on Convulsions in Mice Following Oral Administration (safety pharmacology study). LPT-Report Nr. 10142/96 vom 11.04.1997 an die Firma Robugen GmbH, D-73730 Esslingen. [16] Leuschner, J.: Reproduktive Toxicity Studies of D-Camphor in Rats and Rabbits. Arzneimittelforschung 47, 124 - 128 (1997). [17a] Navarro H. A., Price C. J., Marr M. C., Myers C. B., Heindel J. J.: Developmental Toxicity Evaluation of 'd'-Camphor (CAS No. 464-49-3) Administered by Gavage to Sprague-Dawley CD (trade name) Rats on Gestational Days 6 through 15. Final Study Report and Appendix, National Toxicology Program, Research Triangle Park, NC (1992) PB92 - 170034. [17b] Navarro H. A., Price C. J., Marr M. C., Myers C. B., Heindel J. J.: Final Report on the Developmental Toxicity of 'd'-Camphor (CAS No. 464-49-3) in New Zealand White (NZW) (trade name) Rabbits. National Toxicology Program, Research Triangle Park, NC (1992) PB93 - 123784.