Bioverfügbarkeit: Galenik von peroralem Itraconazol

Der zu geringen Freisetzung eines Arzneistoffes kann klassischerweise mit einer Erniedrigung der Teilchengröße oder Solubilisierungen begegnet werden. Wird der Arzneistoff im Gastrointestinaltrakt (GIT) abgebaut, bleibt die Wahl geeigneter Überzüge, der Einsatz von Enzyminhibitoren oder von Nanopartikeln. Die Permeabilität des Arzneistoffes durch die Mukosa kann mittels Penetrationsförderern unter Beachtung der jeweiligen Toxizität erhöht werden.

Die Möglichkeiten, durch physikalische Veränderungen die Bioverfügbarkeit zu erhöhen, ist durch Verringerung der Teilchengröße, Einsatz unterschiedlicher Kristallmodifikationen, Komplexbildung oder Einbettung in Träger gegeben, während auf chemischem Wege die Einflussnahme durch die Entwicklung löslicher Prodrugs oder die Überführung in Salze (vor allem in solche schwacher Basen) möglich ist.

Die Gleichung Dosis/Löslichkeit = Volumen gibt dabei Aufschluss darüber, ob die Verringerung der Teilchengröße überhaupt sinnvoll ist. Wenn der Quotient Dosis/Löslichkeit größer als das im GIT vorhandene Volumen ist, das hypothetisch mit 1,5 Litern angesetzt wird, so ergibt sich keine Verbesserung der Bioverfügbarkeit. Bei dem sinnvollen Einsatz von Kristallmodifikationen höherer Energie besteht dagegen häufig die Gefahr der unerwünschten Umwandlung in die stabilere Form.

Dressman belegte diese Überlegungen am Beispiel des Antimykotikums Itraconazol, das eine Löslichkeit von 1 ng/ml aufweist und unter Anwendung der eingangs erwähnten Gleichung nicht durch eine Verringerung der Teilchengröße besser bioverfügbar wird. Die erforderliche Dosis von 200 mg kann auch nicht als Hydrochlorid der schwachen Base appliziert werden, da dieses instabil ist. Daher wurde die Einbettung des Wirkstoffs in eine feste Lösung gewählt.

Als Methoden zur Herstellung fester Dispersionen kommen grundsätzlich die Lösungsmethode (Sprüh-, Gefriertrocknung) oder die Schmelzmethode (Schmelzextrusion) mit ihren jeweiligen Vor- und Nachteilen (Lösungsmitteleinsatz, thermische Belastung) zum Einsatz. Bei den im Arbeitskreis Dressman untersuchten Trägern erwies sich schließlich eine Kombination aus Itraconazol und den Hilfsstoffen PVP/PBA im Verhältnis 1 : 3 als optimal (entsprechend 800 mg Tablettengesamtgewicht).