Budesonid

1. Handelspräparate

(Auswahl ohne Wertung der pharmazeutischen Qualität) Pulmicort Dosieraerosol/Turbohaler/Suspension zur Inhalation Pulmicort Topinasal Entocort Kapseln/rektal

2. Einordnung

Topisches Glucocorticoid

3. Indikationen

• Asthma bronchiale, chronisch-obstruktive Bronchitiden und Atemwegserkrankungen, bei denen eine Corticoidtherapie erforderlich ist
• Behandlung und Vorbeugung einer allergischen Rhinitis; bei Polyposis nasi bzw. hyperplastischer Rhinopathie
• Schubtherapie zur Behandlung des Morbus Crohn leichten und mittelschweren Grades mit Beteiligung des Ileums und/oder des Colon ascendens. Die Wirkungen von Budesonid bezüglich der Indikation "Morbus Crohn" sind noch nicht allgemein anerkannt, deshalb hat der pharmazeutische Unternehmer für dieses Arzneimittel der zuständigen Bundesbehörde einen Erfahrungsbericht nach § 49 Abs. 6 AMG vorzulegen.

4. Pharmakologie

4.1 Wirkungsmechanismus

Budesonid ist ein nicht halogeniertes Glucocorticoid mit hoher lokaler Corticoidwirkung und besitzt eine entsprechende antientzündliche, -allergische, -exsudative und -ödematöse Aktivität. Glucocorticoide hemmen die Prostaglandin- und Leukotriensynthese über eine Reaktionskaskade, die mit der Induktion der Lipocortinsynthase beginnt und über die Hemmung der Phospholipase A2 zur Senkung der Arachidonsäurekonzentration führt. Dadurch werden frühe Entzündungserscheinungen wie Ödeme, Kapillarerweiterungen, Fibrinablagerungen und Leukozytenmigration, aber auch Spätreaktionen wie die Proliferation von Fibroblasten und Collagenablagerungen unterdrückt. Die immunsupressiven Wirkungen der Glucocorticoide beruhen auf einer verminderten Bildung und Wirkung von Zytokinen in Makrophagen (Migrationsinhibitionsfaktor, Interleukin 1, Tumornekrosefaktor) und T-Lymphozyten (Interleukin 2). Dadurch wird die Antigenerkennung der Makrophagen und die Aktivierung von T-Lymphozyten, nicht aber die Antikörperbildung durch B-Lymphozyten gehemmt. Außerdem wird die Zahl neutrophiler Leukozyten erhöht, während Lymphozyten, Monozyten, eosinophile und basophile Leukozyten zahlenmäßig abnehmen. Glucocorticoide haben zahlreiche weitere Wirkungen. Bei den empfohlenen Dosen von Budesonid treten keine wesentlichen systemischen unerwünschten Wirkungen auf.

4.2 Pharmakokinetik

• Resorption: Bei der Inhalation erreichen ca. 15 bis 30% die Bronchien, der Rest wird größtenteils verschluckt. Der verschluckte Anteil unterliegt einem hohen First-pass-Effekt (ca. 90%). Da der verschluckte Anteil schnell in der Leber inaktiviert wird, ist mit systemischen Wirkungen kaum zu rechnen. Bei asthmatischen Kindern liegt die systemische Bioverfügbarkeit bei 28%. Der die Atemwege erreichende Anteil wird innerhalb von ca. 30 Minuten resorbiert. Bei nasaler Applikation erfolgt die Resorption sehr rasch über die Nasenschleimhaut (ca. 30 min). Nach oraler Gabe wird eine gezielte lokale Wirkung an den entzündeten Darmabschnitten erreicht, da der größte Teil der eingenommenen Budesoniddosis ins Ileum und ins Colon ascendens gelangt. Bis zu 80% des Wirkstoffs werden in diesen Darmabschnitten resorbiert. Aufgrund des ausgeprägten First-pass-Metabolismus liegt die systemische Bioverfügbarkeit lediglich bei ca. 10%, nach rektaler Gabe bei 15%. Die durchschnittliche maximale Plasmakonzentration nach oraler Verabreichung wird innerhalb von 3 bis 5 Stunden erreicht. In der Regel tritt der volle Wirkeffekt nach 2 bis 4 Wochen ein.
• Proteinbindung: Etwa 85% an Albumin.
• Metabolisierung: Vollständige Inaktivierung durch Oxidation. Hauptmetabolite: 16a-Hydroxyprednisolon und 6a-Hydroxybudesonid (Glucocorticoidaktivität < 1% im Vergleich zu Budesonid).
• Ausscheidung: renal, mit den Fäzes.
• Eliminationshalbwertszeit: 2,8 Stunden nach Inhalation. Die Eliminationshalbwertszeit von resorbiertem Budesonid beträgt nach oraler Gabe etwa 4 Stunden.
• Plasmaspiegel nach oraler/rektaler Gabe: 5 bis 10 nmol/l.

4.3 Dosierung

• Asthma bronchiale: Standarddosis täglich zweimal ein Sprühstoß (0,4 mg/d), ggf. Erhöhung auf vier Sprühstöße täglich (0,8 mg/d). Bei Patienten mit Asthma bronchiale bzw. chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen, die nicht unter einer systemischen Corticoidtherapie stehen, sollte die Behandlung mit Budesonid innerhalb einer Woche zu einer Besserung führen. Bei sehr starker Verschleimung der Bronchien kann das Eindringen in die Bronchien erheblich vermindert sein. In diesen Fällen empfiehlt sich eine kurzfristige hochdosierte systemische Behandlung, um einen besseren Zutritt des Wirkstoffs in die Bronchien zu erreichen. Patienten mit Asthma bronchiale bzw. chronisch-obstruktiven Lungenerkrankungen, die unter einer systemischen Corticoidtherapie stehen, sollten sich in einer stabilen Phase befinden, um eine schrittweise Verringerung der Steroiddosis vorzunehmen. Durch inhalative Gabe können täglich bis zu 10 mg Prednisolon oral eingespart werden.
• Allergische Rhinitis: Standarddosis zweimal täglich ein Sprühstoß (0,05 mg) pro Nasenloch, ggf. Erhöhung auf zweimal täglich vier Sprühstöße pro Nasenloch.
• Morbus Crohn: einmal täglich drei Kapseln bzw. ein Klysma pro Tag vor dem Schlafengehen in den Enddarm einführen.

5. Vorsichtsmaßnahmen

5.1 Schwangerschaft

In der Asthmatherapie werden bevorzugt inhalierbare Glucocorticoide wie Budesonid angewendet. Obwohl Cortison bei der Maus zum Teil Gaumenmißbildungen verursacht, konnten derartige Befunde beim Menschen nicht bestätigt werden. Eine strenge Indikationsstellung, besonders im 1. Trimenon, ist dennoch zu beachten. Bei oraler oder rektaler Applikation sollten Frauen im gebärfähigen Alter vor Behandlung mit Budesonid eine mögliche Schwangerschaft ausschließen und während der Behandlung geeignete Maßnahmen zur Schwangerschaftsverhütung treffen. Generell gibt es aber keine Corticoiddosis, die einen Schwangerschaftsabbruch erzwingen würde.

5.2 Stillen

Die regelmäßige Anwendung eines Corticoids bei Asthma ist unbedenklich. Jedoch sollte laut Fachinformation während der oralen/rektalen Behandlung mit Budesonid nicht gestillt werden, da nicht bekannt ist, in welchen Anteilen Budesonid in die Muttermilch übergeht.

5.3 Leber- und Nierenfunktion

Orale/rektale Applikation: Bei schweren Leberfunktionsstörungen kommt es zu einer reduzierten Eliminationsrate und zu einer Zunahme der systemischen Verfügbarkeit (regelmäßige Kontrolle der Plasmacortisolspiegel).

5.4 Kontraindikationen

• Inhalation/nasale Applikation: Lungentuberkulose, Mykosen im Bereich der Atemwege, bakterielle Infektionen der Atemwege
• Orale/rektale Applikation: lokale Infektionen des Darms durch Bakterien, Viren, Pilze; Systemmykosen; bakterielle und virale Allgemeininfektionen; Windpocken und Masern können einen besonders schweren Verlauf nehmen
• Besondere ärztliche Überwachung bei Tuberkulose, Bluthochdruck, Diabetes mellitus, Osteoporose, peptischem Ulkus, Glaukom

5.5 Wechselwirkungen

• Inhalation: Budesonid kann die erwünschte Wirksamkeit gleichzeitig verabreichter Beta-Sympathomimetika erhöhen (permissiver Effekt).
• Orale/rektale Applikation: Konkurrierende Metabolisierung über Cytochrom-P450-3A: Ketoconazol, Ciclosporin, Ethinylestradiol, Troleandomycin.

6. Unerwünschte Wirkungen

6.1 Gelegentlich

• Inhalation: Schleimhautreizung mit Schluckbeschwerden, Heiserkeit, Candidabefall der Mund- und Rachenschleimhaut
• Nasale Applikation: Niesanfälle, trockene Nasenschleimhaut, unangenehmer Geruch und Geschmack, Nasenbluten
• Orale/rektale Applikation: gastrointestinale Störungen, z.B. Blähungen, Übelkeit, Durchfall; Hautreaktionen wie Exantheme und Juckreiz

6.2 Selten

• Inhalation: paradoxe Bronchospasmen und Hustenreiz
• Orale/rektale Applikation: Blutdruckanstieg, Natriumretention mit Ödembildung, Funktionsschwäche der Nebennierenrinde, verminderte Glucosetoleranz, Glaukom, Unruhe, Schlaflosigkeit

6.3 Einzelfälle

• Überempfindlichkeitsreaktionen
• Nasale Applikation: Nasenseptumperforation

7. Hinweise

zur Anwendung

Bei der Umstellung von oraler/parenteraler Corticoidtherapie können Begleiterkrankungen wie Allergien (allergische Hauterkrankungen) erneut auftreten.

7.1 Inhalation

• Budesonid hat keine akute bronchialerweiternde Wirkung, es eignet sich somit nur prophylaktisch und nicht zur Notfallbehandlung bei Asthmaanfällen.
• Die Anwendung sollte vor den Mahlzeiten und mit anschließender Mundspülung erfolgen, um die immunsupressive Wirkung von Budesonid im Mund, die die Entstehung von Soorinfektionen begünstigt, zu vermindern.
• Einige Minuten vor Anwendung des inhalativen Corticoids empfiehlt sich der zusätzliche Gebrauch eines Beta2-Sympathomimetikums, um durch eine Bronchodilatation eine bessere Ventilation zu erreichen.
• Die Sprühdose vor Gebrauch schütteln.
• Das Mundstück sollte regelmäßig (drei- bis viermal pro Woche) mit warmem Wasser gesäubert werden, eventuell mit Zusatz einer Seifenlösung.
• Bei Patienten mit Reizungen der Schleimhaut, Heiserkeit oder Soor empfiehlt sich die Verwendung eines geeigneten handelsüblichen Inhaliergerätes, das die Inhalation des feinverteilten Wirkstoffes erleichtert und damit lokale unerwünschte Wirkungen senkt.
• Kinder sollten Dosieraerosole nur unter der Aufsicht von Erwachsenen benutzen.

7.2 Orale Applikation

Morgens vor dem Frühstück mit reichlich Flüssigkeit einnehmen, um die endogene Cortisolsekretion möglichst wenig zu supprimieren (zirkadianer Rhythmus). Da Budesonid nach oraler/rektaler Applikation zu etwa 10% systemisch verfügbar wird, wird ein ausschleichendes Absetzen empfohlen.

8. Aufbewahrung

Budesonid zur Inhalation: Behälter steht unter Druck, vor Erwärmung über 50 °C (z. B. Sonnenbestrahlung) schützen. Nicht gegen Flammen oder auf glühende Körper sprühen. Nur völlig entleert entsorgen. Die Haltbarkeitsdauer beträgt 2 Jahre.

9. Überdosierung

Als Folge einer längerfristigen Überdosierung, insbesondere der peroralen und rektalen Applikationsform, können unerwünschte systemische glucocorticoidübliche Wirkungen auftreten. Eine akute Überdosierung ist praktisch nicht möglich.

Literatur

Ammon, H. P. T. (Hrsg.): Arzneimittelneben- und -wechselwirkungen, 3. Auflage, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 1991. Entocort, Fachinformation Stand April 1997 (Astra GmbH). Forth, W., Henschler, D., Rummel, W., Starke, K. (Hrsg.): Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie, 7. Auflage, Spektrum Akademischer Verlag, Heidelberg, Berlin, Oxford 1996. Mutschler, E.: Arzneimittelwirkungen, 7. Auflage, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 1996. Pulmicort, Fachinformation Stand Oktober 1996 (Astra GmbH). Reynolds, J. E. F. (Hrsg.): Martindale. The Extra Pharmacopoeia, 31. Auflage, Royal Pharmaceutical Society, London 1996. Scholz, H., Schwabe, U. (Hrsg.): Taschenbuch der Arzneibehandlung, 11. Auflage, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart 1997. Spielmann, H.: Arzneiverordnungen in Schwangerschaft und Stillzeit, 5. Auflage, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart 1998.

Verfasserin:

Ute Remmers, Abteilung Allgemeine Pharmakologie, Universitäts-Krankenhaus Eppendorf, Martinistraße 52, 20246 Hamburg Wissenschaftliche Beratung: Prof. Dr. H. P. T. Ammon, Tübingen, Prof. Dr. Dr. E. Mutschler, Frankfurt/Main, Prof. Dr. H. Scholz, Hamburg. Autorin dieser Folge: Ute Remmers, Hamburg