D. Ziegler:Diabetische Neuropathie - Therapie einer

Klinische Bilder und Diagnostik

Unter der diabetischen Neuropathie versteht man eine klinisch manifeste oder subklinische Erkrankung, die im Rahmen des Diabetes mellitus auftritt und auf keine anderen Ursachen einer peripheren Neuropathie zurückzuführen ist [1]. Die neuropathische Erkrankung umfasst Manifestationen im Bereich der somatischen und/oder autonomen Anteile des peripheren Nervensystems. Mindestens jeder dritte Diabetiker ist von einer klinisch manifesten peripheren Neuropathie betroffen [2]. Die Einteilung der verschiedenen Organmanifestationen erfolgt nach klinischen Kriterien (Tab. 1). Eine allgemein akzeptierte Klassifizierung hat sich bislang wegen der Fülle der klinischen Bilder, die sich teils überlappen, nicht durchsetzen können.

Sensible symmetrische distale Neuropathie

Die häufigste Form ist die vorwiegend sensible symmetrische distale Neuropathie. Sie beginnt schleichend und verläuft ohne Intervention chronisch progredient. Sie manifestiert sich bevorzugt in den distalen Abschnitten der unteren Extremitäten, offensichtlich weil längere Axone vulnerabler sind (längenbezogene Verteilung), seltener auch der oberen Extremitäten (strumpf- bzw. handschuhförmige Verteilung) mit typischen Symptomen wie Schmerzen, Parästhesien, Hyperästhesien und Taubheitsgefühl, die sich in der Regel von distal (Zehen, Füße, Unterschenkel) nach proximal ausbreiten (dying-back-neuropathy). Häufig werden die Schmerzen als brennend (burning feet), bohrend, einschießend, krampfartig oder stechend (lanzinierend) typisiert. Charakteristisch ist die nächtliche Exazerbation der Beschwerden sowie ihre Besserung beim Gehen. Nicht selten sind die Schmerzen mit Hypersensitivität (Dysästhesien) bei leichter Berührung verbunden. Klinisch fallen abgeschwächte oder fehlende Muskeleigenreflexe, Atrophien der kleinen Fußmuskel, Sensibilitätsstörungen, sensible Ataxie mit Gang- und Standunsicherheit, Pallhypästhesie und herabgesetzte Thermästhesie und Algesie sowie Nervenleitgeschwindigkeit auf. Häufig liegt sowohl eine Beteiligung der langsam leitenden, kleinkalibrigen markarmen oder marklosen Aδ- und C-Fasern als auch der schnell leitenden großkalibrigen Aα- und Aβ-Fasern vor. Eine Funktionsstörung der kleinen Nervenfasern kann sich bereits frühzeitig isoliert im Sinne einer small fibre Neuropathie durch reduzierte Thermästhesie mit bzw. auch ohne Schmerzen manifestieren, bevor sonstige objektive Hinweise auf eine Neuropathie vorliegen. Defizite mit Reduktion bzw. Verlust der Temperatur-, Schmerz-, Bewegungsoder Berührungssensibilität sind von größter klinischer Bedeutung, da sie den Weg zu den neuropathisch bedingten Fußkomplikationen (neuropathisches Ulkus, Ödem und Gelenkbeteiligung [Osteoarthropathie, Charcot-Gelenk], Mediasklerose, Osteomyelitis) bis hin zur Amputation ebnen können. Mit fortschreitender Neuropathie kann der Sensibilitätsverlust auch die medianen Partien des Unterbauchs betreffen und sich schließlich nach lateral ausbreiten [3, 4].

Akute schmerzhafte Neuropathie

Möglicherweise lässt sich als eigenständige Subentität die relativ seltene akute schmerzhafte Neuropathie abgrenzen, die wahrscheinlich der neuropathischen Kachexie gleichzusetzen ist. Sie tritt bei Typ 1- und Typ 2-Diabetikern gleichermaßen mit anhaltenden brennenden Schmerzen insbesondere im Bereich der Fußsohlen ("wie Gehen auf brennendem Sand") mit nächtlicher Exazerbation auf. Ein weiteres charakteristisches Symptom ist die kutane Hyperästhesie gegenüber Kontakt mit Kleidung oder Bettlaken, die bei genauer Untersuchung ihr Korrelat in der Überreaktion gegenüber taktilen (Allodynie) und schmerzhaften Stimuli (Hyperalgesie) findet. Begleitet wird diese Form von einem teilweise dramatischen Gewichtsverlust und Depression. Eine Assoziation mit Anorexia nervosa wurde ebenfalls beobachtet [3, 4].

Insulinneuritis

Eine Besonderheit stellt das akute Auftreten einer sensorischen Neuropathie mit distal lokalisierten ausgeprägten Parästhesien und Schmerzen nach Einleitung der Insulintherapie dar, die sog. Insulinneuritis nach Caravati [5]. Möglicherweise spielen (ähnlich wie bei der transienten Progression der Retinopathie) gehäufte Hypoglykämien eine pathogenetische Rolle. In der Suralisbiopsie ist neben einem Verlust der kleinen Nervenfasern eine deutliche regenerative Aktivität nachweisbar. Die Schmerzen sistieren unter Fortsetzung der nahenormoglykämischen Einstellung mit Vermeidung von Hypoglykämien im Verlauf von Wochen oder wenigen Monaten.

Fokale Neuropathien

Relativ selten sind die fokalen und multifokalen Neuropathien mit asymmetrischen Ausfällen einzelner oder mehrerer Hirnnerven wie z.B. des N. oculomotorius (kraniale Neuropathie), thorakoabdominaler Nervenwurzeln im Sinne einer Mononeuropathie des Stammes (Synonyme: trunkale Mononeuropathie, Radikulopathie, thorakoabdominale Neuropathie) und peripherer Nerven (z. B. N. medianus, N. peronaeus). In diese Kategorie miteinbezogen werden darüber hinaus die Syndrome der proximalen motorischen Neuropathie (Synonyme: lumbosakrale Plexus-Neuropathie, femorale Neuropathie, diabetische Amyotrophie, Bruns-Garland-Syndrom) mit akut (über 1 - 2 Tage) oder subakut (eine bis mehrere Wochen) plötzlich auftretenden heftigen, in der Tiefe empfundenen, anhaltenden, manchmal brennenden Schmerzen sowie Paresen (insbesondere M. quadriceps, M. iliopsoas und Adduktoren). Eine distal-symmetrische Polyneuropathie sowie Gewichtsverlust sind häufig gleichzeitig vorhanden. Histologisch lassen sich bei der proximalen motorischen Neuropathie teils ausgeprägte ischämische Nervenläsionen mit Vaskulitis und inflammatorischer Infiltration von mononukleären Zellen und T-Zellen vom Typ CD8⁺ nachweisen. Aktivierte endoneurale Lymphozyten exprimieren immunoreaktive Zytokine und Antigene der HLA Klasse II. Geprägt wurde hierfür der Begriff diabetische inflammatorische Vaskulopathie, die vorwiegend bei Typ 2-Diabetikern auftritt und von einer proximalen Neuropathie oder Mononeuritis multiplex nicht abzugrenzen ist. Hiervon zu trennen ist die demyelinisierende Neuropathie ohne vaskuläre Inflammation, die vorwiegend bei Typ 1-Diabetikern anzutreffen ist und von einer chronisch-inflammatorischen demyelinisierenden Polyneuropathie (CIDP) nicht zu unterscheiden ist [6].

Autonome diabetische Neuropathie

Die autonome diabetische Neuropathie manifestiert sich durch mannigfaltige Funktionsstörungen mit bevorzugter Beteiligung des kardiovaskulären Systems sowie des Gastrointestinal- und Urogenitaltraktes (Tab. 2).

Diagnostik

Peripheres Nervensystem Im Rahmen der Consensus Development Conference on Standardized Measures in Diabetic Neuropathy [7] wurden die folgenden Untersuchungsmethoden zur Diagnostik der peripheren diabetischen Neuropathie empfohlen: klinische Untersuchung, elektrophysiologische Diagnostik und quantitative sensorische Tests. Die klinisch-neurologische Basisuntersuchung umfasst die allgemeine medizinische und neurologische Anamnese sowie neben der Fußinspektion auf trophische Störungen die neurologische Untersuchung der Sensibilität mit Hilfe von einfachen semiquantitativen Geräten wie z. B. Semmes-Weinstein-Monofilament (Berührung), Tiptherm (Temperatur), Stimmgabel (Vibration), Nadel (Schmerz) sowie des Lagesinns und der Motorik (Grade: normal = 0, abgeschwächt = 1 - 4 [25% - 100%]) und der Muskeleigenreflexe (vorhanden oder fehlend). Bei der Untersuchung der Vibrationsschwelle am medialen Malleolus mit Hilfe der kalibrierten Stimmgabel sind Werte unterhalb von 6/8 Skalenteilen (Alter < 40 Jahre) bzw. 5/8 Skalenteilen (Alter ≥ 40 Jahre) als pathologisch anzusehen.

Die neurologische Untersuchung sollte bei jedem Diabetiker mindestens einmal im Jahr durchgeführt werden. Sie kann jedoch, und dies gilt auch für den Stimmgabeltest, nur relativ fortgeschrittene Stadien der Neuropathie erfassen. Die einer Therapie besser zugänglichen Frühstadien können nur unter Einsatz apparativer Methoden (z. B. Bestimmung der Warm- und Kaltschwelle, Nervengeschwindigkeit) sensitiv erfasst werden. Bei rascher Progredienz der Neuropathie, asymmetrischem Befall oder unsicherer Diagnose sollte eine weitergehende neurologische Abklärung veranlasst werden. Differentialdiagnostisch sind internistisch auf einfache Weise vor allem Neuropathien bei Alkoholabusus, Urämie, Hypothyreose, B₁₂-Anämie, peripherer arterieller Verschlusskrankheit und als Nebenwirkung von Medikamenten abzugrenzen.

Elektrophysiologische Methoden (motorische und sensible Nervenleitgeschwindigkeit [NLG], Aktionspotentiale) haben den Vorteil der Objektivität sowie hohen Sensitivität und Reproduzierbarkeit. Ihre Grenzen liegen in der Erfassung der Funktion lediglich der großkalibrigen myelinisierten Fasern. Quantitative sensorische Tests ermöglichen die Bestimmung der absoluten sensorischen Schwelle, definiert als die minimale Energie, die zuverlässig für eine bestimmte Modalität entdeckt wird. Zur Anwendung kommen Messungen der Wahrnehmungsschwellen für Druck-Berührung, Vibration, elektrischen Strom, Kälte, Wärme, Hitze- und Kälteschmerz sowie mechanischen Schmerz. Die Vorteile dieser Tests bestehen darin, dass sie relativ einfach und nicht-invasiv sind bei hoher Sensitivität, eine genaue Kontrolle der Stimulusintensität und des Testalgorithmus erlauben, eine Differenzierung des relativen Defizits der klein- und großkalibrigen Fasern ermöglichen und sich für Verlaufsuntersuchungen und Screening von großen Populationen eignen [7].

Kardiovaskuläres System Als frühestes Zeichen einer kardiovaskulären autonomen diabetischen Neuropathie (KADN) ist eine Verminderung der Herzfrequenzvariabilität (HRV) bzw. der respiratorischen Sinusarrhythmie anzusehen. Heute stehen ausgereifte Computersysteme (z. B. NeuroDiag II) zur Prüfung der HRV zur Verfügung, die alle Anforderungen an eine zuverlässige Messung der R-R-Intervalle einschließlich der Spektral- und Vektoranalyse zur Diagnostik der KADN hinreichend erfüllen. Die von Ziegler et al. [8, 9] validierte und vorgeschlagene Testbatterie umfasst die Messung des Variationskoeffizienten (VK) der R-R-Intervalle, der Spektralanalyse im Niederfrequenz- und Mittelfrequenzband (HF-Band) in Ruhe, des mean circular resultant (Vektoranalyse) bzw. Exspiration/Inspiration (E/I)-Quotienten unter tiefer Respiration, des Maximum/Minimum 30:15-Quotienten und des Valsalva-Quotienten (bei fortgeschrittener Retinopathie kontraindiziert) sowie die Bestimmung der systolischen Blutdruckreaktion nach aktivem Aufstehen im Orthostase-Test. Die altersabhängigen Normgrenzwerte wurden publiziert. Eine gesicherte KADN wird als das Vorhandensein von mindestens drei pathologischen Befunden unter diesen sieben Indizes definiert.

Eine grenzwertige bzw. beginnende KADN kann im Falle von zwei abnormen Befunden angenommen werden. Falls zur Diagnostik der KADN kein Computersystem zur Verfügung steht, sollten aus praktischen Gründen die oben mit einem Sternchen versehenen vier Parameter bestimmt werden. Diese Tests können auf einfache Weise mit jedem konventionellen EKG- bzw. Blutdruckgerät mit Hilfe einer Stoppuhr durchgeführt werden und erfordern jeweils eine Untersuchungsdauer von lediglich ca. einer Minute. Eine KADN wird in diesem Falle bei mindestens zwei abnormen Befunden diagnostiziert. Diese Definition erlaubt in der Praxis eine zuverlässige Aussage über das Ausmaß der KADN [9].

Gastrointestinaltrakt Die typischen gastrointestinalen Leitsymptome für eine Gastroparese sind Übelkeit, Völlegefühl, frühes Sättigungsgefühl, Erbrechen und epigastrische Schmerzen. Sie sind jedoch auch bei Nicht-Diabetikern häufig anzutreffen und können bei vielen Patienten fehlen, da bei autonomer Neuropathie möglicherweise eine Schädigung afferenter viszeraler Nervenfasern im Gastrointestinaltrakt besteht [10]. Hinweisend kann in diesen Fällen eine instabile Diabeteseinstellung mit postprandialen Hypoglykämien sein. Da somit kein enger Zusammenhang zwischen gastrointestinalen Symptomen und einer Gastroparese besteht, sollte eine diagnostische Abklärung mit den in Tabelle 3 aufgeführten Methoden erfolgen. Magenentleerungs-Szintigraphie gilt zwar als Goldstandard, sie ist jedoch aufgrund des gerätetechnischen Aufwands vielfach nicht verfügbar, teuer und mit Strahlenexposition verbunden.

Eine brauchbare Alternative als Screeningmethode ist der 13C-Oktansäure-Atemtest. Nach oraler Aufnahme der markierten Oktansäure kommt es ab dem Duodenum zu rascher Absorption und anschließender hepatischer Oxidation der Substanz. Das dabei entstehende 13CO₂ kann in der Ausatemluft gemessen werden, wobei der Konzentrationsverlauf gut mit der szintigraphisch gemessenen Magenentleerungszeit korreliert. Die Vorteile des Tests bestehen darin, dass er bei fehlender Strahlenbelastung einfach durchführbar und preiswert ist [11].

Die diabetische Diarrhö ist durch intermittierende, wässrige und voluminöse Stühle charakterisiert, die teils nachts auftreten und gelegentlich mit Tenesmen sowie häufiger mit Steatorrhö einhergehen. Der Verlauf ist oft episodisch, wobei die über Tage bis Wochen andauernden Phasen durch normalen Stuhlgang oder Obstipation unterbrochen sind. Verschiedene pathogenetische Mechanismen wie z.B. autonome Neuropathie, bakterieller Überwuchs und exokrine Pankreasinsuffizienz werden diskutiert [12].

Die diabetische Diarrhö ist eine typische Ausschlussdiagnose. Ein stufenweises diagnostisches Vorgehen zeigt Abbildung 1. Das Leitsymptom bei Colonbeteiligung ist die Obstipation, die bei ca. 20% der Typ 2-Diabetiker anzutreffen ist. Das Ausmaß der diagnostischen Abklärung unterscheidet sich nicht wesentlich von dem Vorgehen bei einem Nicht-Diabetiker (Tab. 4).

Urogenitaltrakt Die diabetische Zystopathie ist auf eine neurogene Funktionsstörung des Musculus detrusor zurückzuführen. Frühe Stadien sind durch abnehmende Miktionsfrequenz ohne weitere Symptome gekennzeichnet. In fortgeschrittenen Stadien stehen Harnträufeln und Überlaufinkontinenz im Vordergrund. Der Restharn beträgt typischerweise mehr als 150 ml, wodurch eine Prädisposition für Harnwegsinfekte besteht. Die Blasengesamtkapazität kann 1l übersteigen.

Die diagnostische Abklärung umfasst die sonographische Untersuchung des Blasenvolumens vor und nach Miktion, Uroflowmetrie zur Differenzierung zwischen diabetischer Zystopathie und mechanisch bedingten Entleerungsstörungen (z. B. Prostatahyperplasie) und Zystomanometrie zur Beurteilung der Blasensensibilität und -motorik [14]. Diabetes mellitus ist die häufigste organische Ursache für die erektile Dysfunktion, die bei fast jedem zweiten diabetischen Mann im Alter von > 59 Jahren anzutreffen ist. Risikofaktoren und -indikatoren sind längere Diabetesdauer, unzureichende Diabeteseinstellung, Vorhandensein von Mikro- bzw. Makroangiopathie und Rauchen [15]. Weitere Sexualprobleme sind Verminderung oder Verlust des Hodenschmerzes und selten eine retrograde Ejakulation oder Anejakulation. Ein einfaches stufenweises diagnostisches Vorgehen bei erektiler Dysfunktion zeigt Tabelle 5. Sexualprobleme bei Diabetikerinnen umfassen Reduktion der vaginalen Lubrikation, Probleme bei der perimenstruellen Diabeteseinstellung, Vaginitis, Libidoverlust und Orgasmusstörungen [16].

Therapie

Kausale Therapie Der primäre Ansatz zu einer kausalen Therapie basiert auf der Ausschaltung des ätiologischen Faktors Hyperglykämie durch möglichst normnahe Stoffwechseleinstellung (Tab. 6). Mehrere randomisierte Studien (Oslo-Studie, Stockholm-Studie, DCCT, Kumamoto-Studie, UKPDS, Steno Typ 2-Studie) haben gezeigt, dass eine langfristige Nahe-Normoglykämie bei Typ 1- und Typ 2-Diabetikern zu einer Reduktion des Risikos der Ausbildung der peripheren bzw. kardialen autonomen Neuropathie führt. Allerdings kommt es unter intensivierter Insulintherapie nicht zu einer gänzlichen Prävention der Neuropathie. Dies hängt offensichtlich damit zusammen, dass auch mit den modernen Methoden der Diabetestherapie in der Regel keine Normoglykämie erreicht wird. Langzeitstudien bei Patienten mit manifester fortgeschrittener Neuropathie konnten zeigen, dass unter normnaher Stoffwechseleinstellung die weitere Progression der peripheren und autonomen Neuropathie verlangsamt wird [8].

Pathogenetisch begründbare Therapie Es handelt sich hierbei um medikamentöse Therapieformen, die aus den tierexperimentellen Konzepten zur Pathogenese der diabetischen Neuropathie heraus entwickelt wurden. Sie bestehen in der Inhibition des Polyolstoffwechselweges durch Aldose-Reduktase-Inhibitoren, Korrektur der Veränderungen im Metabolismus der essenziellen Fettsäuren und Prostanoide durch Substitution von γ-Linolensäure, Gabe von Antioxidanzien (α-Liponsäure) zur Reduktion der Bildung von freien Sauerstoffradikalen, die zu erhöhtem oxidativem Stress führen, Verbesserung des reduzierten endoneuralen Blutflusses und der konsekutiven Hypoxie durch Vasodilatatoren (ACE-Hemmer), Hemmung der nicht-enzymatischen Glykosylierung mit Bildung der sog. advanced glycosylation end products (AGE) durch Gabe von Aminoguanidin sowie Unterstützung des Neurotrophismus durch Nervenwachstumsfaktoren (NGF) [17]. Mit Ausnahme der antioxidativen Therapie mit α-Liponsäure (Thioctsäure) steht derzeit keiner der o. g. pathogenetisch begründbaren therapeutischen Ansätze im klinischen Alltag zur Verfügung. Intravenös applizierte Liponsäure führt in einer Dosierung von 600 mg/die über 3 Wochen zu einer Verbesserung der neuropathischen Symptome (Schmerzen, Brennen, Parästhesien und Taubheitsgefühl) und Defizite (u. a. Sensibilitätsstörungen). Die orale Gabe verbessert die HRV nach 4 Monaten (800 mg/die), die neuropathischen Defizite nach 6 Monaten (1800 mg/die) und die NLG nach 2 Jahren (600/1200 mg/die) [18]. Experimentelle und humanpharmakologische Daten zeigen, dass α-Liponsäure den oxidativen Stress vermindert, die physiologischen antioxidativen Schutzmechanismen verstärkt, die Glucoseverwertung und Energiebilanz steigert und den Nervenblutfluss sowie die vaskuläre Dysfunktion verbessert [18]. Bezüglich der anderen o. g. Substanzen weisen vorläufige Daten auf günstige Effekte von ACE-Hemmern auf die NLG und HRV hin [19, 20].

Symptomorientierte Therapie

Schmerzhafte Neuropathie Da sich die Therapie der symptomatischen diabetischen Polyneuropathie schwierig gestalteten kann und insbesondere bei der schmerzhaften Neuropathie das direkte Ansprechen auf eine Einzelsubstanz nicht die Regel ist, wurden von einigen Autoren therapeutische Schemata entwickelt. Ein auf der Basis der gegenwärtigen Evidenz wirksames stufenweises rationelles Vorgehen zeigt Tabelle 6: Bei Persistenz von Schmerzen trotz optimaler Stoffwechseleinstellung und Gabe von α-Liponsäure können in der nächsten Stufe trizyklische Antidepressiva eingesetzt werden. Amitriptylin ist häufig die erste Wahl, da es möglicherweise die stärkste Wirkung zeigt, alternativ kann jedoch Desipramin aufgrund der geringer ausgeprägten sedativen und anticholinergen Nebenwirkungen eingesetzt werden. Die mediane Dosis für Amitriptylin liegt bei 75 mg (es besteht eine eindeutige Dosis-Wirkungs-Beziehung). Der Effekt ist bei Patienten mit und ohne Depression vergleichbar und tritt unabhängig von einer gleichzeitigen Stimmungsaufhellung auf. Der Wirkungsbeginn ist rascher als bei der Behandlung der Depression [21, 22] . Bei Nebenwirkungen oder Kontraindikationen können alternativ die selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer Paroxetin oder Citalopram eingesetzt werden [23]. Ihre Vorteile liegen in einem im Vergleich mit trizyklischen Antidepressiva günstigeren Nebenwirkungsprofil und geringerem Mortalitätsrisiko aufgrund von Überdosierung. Eine weitere relativ nebenwirkungsarme Alternative ist Gabapentin [24]. Bei diesem neueren Antiepileptikum handelt es sich um ein strukturelles Analogon zu Gamma-Aminobuttersäure (GABA), dem wichtigsten inhibitorischen Transmitter im ZNS. Das Opioid Tramadol kann vor allem in der Akutbehandlung von neuropathischen Schmerzen eingesetzt werden [25].

Autonome Neuropatie Die medikamentöse Behandlung der orthostatischen Hypotonie muss sich entlang eines schmalen Pfades mit dem Ziel einer Blutdrucksteigerung im Stehen und gleichzeitiger Vermeidung eines deutlichen Blutdruckanstiegs im Liegen orientieren (Tab. 7). Diese Problematik wird insbesondere bei Patienten mit arterieller Hypertonie im Rahmen einer diabetischen Nephropathie offenbar. Die Situation wird zusätzlich durch die komplexe Pathogenese der orthostatischen Hypotonie erschwert.

Der erste therapeutische Schritt sollte zunächst stets in der Ausschöpfung der physikalischen Maßnahmen bestehen (Tragen von elastischen Kompressionsstrumpfhosen, vorsichtiges körperliches Training, Schlafen mit erhöhtem Oberkörper, langsames Aufstehen nach Bettruhe). Auch Manöver wie das Kreuzen der Beine im Stehen und eine hockende Position können deutliche zirkulatorische Effekte entfalten und unmittelbar zu einer Besserung der orthostatischen Symptomatik führen. Falls keine Kontraindikation vorliegt, kann die Kochsalzzufuhr mit 2 bis 6 g/die zusätzlich erhöht werden. Substanzen wie Diuretika oder Psychopharmaka sollten möglichst gemieden werden.

Bei der medikamentösen Therapie der mit Hilfe von physikalischen Maßnahmen nicht zu beherrschenden orthostatischen Hypotonie hat sich zuletzt in mehreren kontrollierten Studien der α-Rezeptoragonist Midodrin als effektiv erwiesen [26]. Midodrin führt zu einer Vasokonstriktion der Arteriolen und der venösen Kapazitätsgefäße und entfaltet keine direkten kardialen oder zentralnervösen Effekte. Sein Vorteil besteht in einer vollständigen Resorption und einer relativ langen Wirkdauer. Die Dosierung sollte einschleichend erfolgen, beginnend mit 2 x 2,5 mg/die bis maximal 3 x 10 mg/die.

Das Mineralocorticoid Fludrocortison (9-α-Fluorohydrocortison) hat sich ebenfalls bewährt [27]. Als Nebenwirkungen müssen jedoch vor allem eine Flüssigkeitsretention und die Ausbildung von peripheren Ödemen beachtet werden (cave: Herzinsuffizienz, Hypertonie, Hypokaliämie). Die Dosierung beträgt initial 1 bis 2 x 0,1 mg/die p.o. Sie wird im weiteren Verlauf individuell angepasst mit dem Ziel einer Minderung der Orthostasesymptomatik bei gleichzeitiger Vermeidung der Ausbildung von Ödemen, einer ausgeprägten Hypertonie im Liegen oder einer Herzinsuffizienz. Die Erhaltungsdosis liegt in der Regel bei 0,1 bis 0,3 mg/die p.o. und damit unterhalb der Dosierungen, die zur Therapie der idiopathischen orthostatischen Hypotonie benötigt werden.

Vereinzelt wurde über Erfolge unter einer 6- bis 9- wöchigen Behandlung mit Epoetin bei Diabetikern mit KADN und gleichzeitig reduziertem Hämatokrit, die nicht hinreichend auf Fludrocortison ansprachen, berichtet [28]. Die Effekte und Nebenwirkungen einer Langzeittherapie sind jedoch nicht bekannt.

Bei der diabetischen Gastroparese erlangt der Grundsatz einer möglichst normnahen Stoffwechseleinstellung eine besondere Bedeutung, da bereits eine präprandial bestehende Hyperglykämie die Magenentleerung verlängern kann. Allerdings wird sich nur bei wenigen Patienten mit Gastroparese aufgrund der häufig auftretenden postprandialen Hypoglykämien eine normnahe Einstellung erreichen lassen. Aufgrund der Gefahr schwerer Hypoglykämien ist sie in vielen Fällen problematisch. Wichtige zusätzliche therapeutische Maßnahmen sind Modifikationen der Ernährung mit Erhöhung des Anteils flüssiger Kohlenhydrate und Vermeidung eines hohen Fettanteils der Nahrung. Die Insulindosis und besonders das Spritz-Ess-Intervall muss der individuellen Stoffwechselsituation angepasst werden, ggf. sollte die Insulinapplikation erst postprandial erfolgen. Rasch resorbierbare Insulinanaloga wie Lispro sind kontraindiziert.

Da bei manifester Gastroparese keine primäre Störung der myogenen Strukturen besteht, bietet sich darüber hinaus die Therapie mit prokinetisch wirksamen Substanzen (Cisaprid, Metoclopramid, Domperidon, Erythromycin) an (Tab. 8). Bisher ist nicht systematisch untersucht worden, ob sich durch die Therapie mit Prokinetika eine Verbesserung der Stoffwechseleinstellung erzielen lässt [10]. Cisaprid wird bei diabetischer Gastroparese als Therapeutikum der ersten Wahl angesehen. Allerdings ist bei einigen Patienten mit der Entwicklung einer Tachyphylaxie nicht nur, wie bis zuletzt angenommen, nach längerfristiger Anwendung von Metoclopramid und Domperidon, sondern offensichtlich auch unter Gabe von Cisaprid und Erythromycin zu rechnen. Erythromycin, ein Makrolid-Antibiotikum, wirkt durch eine Motilin-ähnliche Stimulation am Gastrointestinaltrakt ebenfalls prokinetisch. Sein Einsatz wird jedoch durch eine nicht unbeträchtliche Anzahl von unerwünschten Nebenwirkungen wie Hautreaktionen, abdominellen Krämpfen und Diarrhöen limitiert. Erythromycin bietet sich bei therapieresistenten symptomatischen Patienten auch durch die parenterale Applikationsmöglichkeit (3 mg/kg i.v.) als Ultima ratio an. Um die der antibakteriellen Wirkung zuzuschreibenden Nebenwirkungen möglichst zu verringern, wurden Erythromycin-Analoga (sog. Motilide) synthetisiert, die derzeit klinisch geprüft werden [10].

Die Behandlung der diabetischen Diarrhö mit Antidiarrhoika wie Loperamid ist nicht selten enttäuschend. Erfolgversprechender ist eine intermittierende Therapie über ein bis zwei Wochen mit Breitspektrum-Antibiotika wie Tetracyclinen, Ciprofloxacin oder Metronidazol [13]. Bei ausbleibendem Erfolg kann der α-adrenerge Agonist Clonidin versucht werden. Bei Obstipation können neben ballaststoffreicher Kost osmotisch wirksame Laxanzien oder Lactulose verabreicht werden, gegebenenfalls kombiniert mit Cisaprid.

Patienten mit neuropathischer Harnentleerungsstörung sollten tagsüber in drei- bis vierstündigen Intervallen durch manuelle suprapubische Druckerhöhungen die Miktion hervorrufen. Medikamentös kommen zur Erleichterung der Blasenentleerung Parasympathomimetika wie Carbachol oder Distigmin infrage, deren Effekt jedoch häufig begrenzt ist. Zur Reduktion des urethralen Widerstandes können auch α-Rezeptorenblocker wie Doxazosin oder Tamsulosin verabreicht werden. Die neurogene Blasenatonie kann in Extremfällen Maßnahmen wie die suprapubische Harnableitung, intermittierende transurethrale Katheterisierung oder eine chirurgische Intervention wie die Blasenhalsresektion erfordern [29].

Bei der erektilen Dysfunktion steht mit Sildenafil eine effektive Substanz zur oralen Bedarfstherapie zur Verfügung. Die Erfolgsraten bei diabetischen Männern im durchschnittlichen Alter von 57 Jahren lagen bei ca. 60% [30]. Die Nebenwirkungsraten (bei 16% der Behandelten) innerhalb von 12 Wochen entsprechen denen bei Nichtdiabetikern. Kontraindiziert sind eine gleichzeitige Therapie mit Nitraten bzw. NO-Donatoren, schwere Herz-Kreislauf-Erkrankungen (instabile Angina pectoris, schwere Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt oder Schlaganfall innerhalb der letzten 6 Monate), schwere Leberinsuffizienz, erbliche degenerative Retinaerkrankungen und arterielle Hypotonie (< 90/50 mmHg). Die Schwellkörper-Autoinjektions-Therapie (SKAT) von Prostaglandin E₁ (Alprostadil) (2,5 - 20 µg intrakavernös) [31] und neuerdings die transurethrale Verabreichung von Alprostadil (250 - 1000 µg) mit Hilfe eines stäbchenförmigen Einmal-Applikators (MUSE = Medical Urethral System for Erection) [32] kommen insbesondere in Fällen von Ineffektivität, Unverträglichkeit und Kontraindikationen für Sildenafil in Betracht. Die SKAT verhilft in 86% der Fälle subjektiv zu einer zufriedenstellenden sexuellen Aktivität. Nebenwirkungen unter sechsmonatiger Anwendung der SKAT umfassen leichte Schmerzen am Penis (50% d. F.), Hämatome bzw. Ekchymosen (8%), verlängerte Erektion (4 - 6 h) (5%), Priapismus (6 h) (1%), Penisödem (2%) und Fibrosierung (2%). Nebenwirkungen von MUSE sind Penisschmerz (32%), Brennen in der Harnröhre (12%), geringe Harnröhrenblutung (5%) und Hodenschmerz (5%).

Bei Infertilität infolge retrograder Ejakulation ist die künstliche Insemination zu empfehlen. Zur spezifischen Behandlung des gustatorischen Schwitzens wurde kürzlich Glykopyrrolat (0,5%)-Creme (jeden 2. Tag auf betroffene Stellen) erfolgreich eingesetzt [33]. Clonidin in niedriger Dosierung (3 x 75 µg) kann ebenfalls versucht werden.

Neuropathische Ödeme werden mit Diuretika behandelt. Ein ernstes Risiko für Patienten mit autonomer Neuropathie ist das Ausbleiben der hormonellen Gegenregulation bei Hypoglykämie, verbunden mit dem Verlust der Frühwarnsymptome (hypoglycaemia unawareness). In solchen Fällen ist eine großzügigere Stoffwechseleinstellung mit Blutglucosewerten über 120 mg/dl zu wählen, um schwere Hypkoglykämien zu vermeiden.

Vermeidung von Risikofaktoren und Komplikationen

Langfristig unzureichende Stoffwechseleinstellung, chronischer Alkoholabusus, Hypertonie und Rauchen sind vermeidbare bzw. therapierbare Risikofaktoren für die Ausbildung und Progression der diabetischen Polyneuropathie. Patientenschulung über die Verhütung von ernsthaften Komplikationen wie Fußulzera ist obligat. Prospektive Untersuchungen zeigen, dass das Ziel einer nachhaltigen Senkung der Amputationsraten wegen diabetischer Fußkomplikationen durch konsequente Betreuung der betroffenen Patienten in spezialisierten Diabetes-Fuß-Sprechstunden einschließlich Schulung hinsichtlich sachgemäßer Fußpflege zu erreichen ist. Eine Schlüsselrolle kommt der Prävention und Früherkennung der diabetischen Neuropathie als dem wichtigsten pathogenetischen Faktor zu.