Arzneimittel vor, während oder nach der Mahlzeit?

Die Wechselwirkungen zwischen Nahrung und Arzneimitteln lassen sich grob in pharmakokinetische und pharmakodynamische Interaktionen unterscheiden. Letztere steigern oder vermindern die Wirksamkeit des Arzneimittels. Doch die meisten Wechselwirkungen mit der Nahrung sind kinetischer Natur, d.h. durch veränderte Resorption, Verteilung, Speicherung, Bindung, Metabolisierung oder Ausscheidung wird der zeitliche Konzentrationsverlauf des Arzneistoffes im Blut verändert.

Nahrung verzögert die Magenpassage

Werden Arzneimittel gemeinsam mit Nahrung eingenommen, verbleiben sie länger im Magen und gelangen später in den Darm. Dieser ist aufgrund seiner großen inneren Oberfläche der Hauptresorptionsort für die meisten Arzneistoffe. Durch fettreiche Speisen wird dieser Effekt verstärkt, da diese Nahrung länger im Magen bleibt. Ganz besonders muss dies bei monolithischen magensaftresistenten Arzneiformen beachtet werden. Denn der Magen gibt vorzugsweise Partikel von 1 bis 2 mm Größe an den Darm ab. Erst der leere Magen presst größere Partikel in den Darm. So verbleibt eine magensaftresistente Tablette im Magen, bis die gesamte Nahrung den Magen verlassen hat und erreicht erst dann den Darm. So kann die Einnahme mit dem Essen den Wirkungseintritt um drei bis sechs Stunden verzögern. Solche Tabletten sollten daher unbedingt etwa eine Stunde vor dem Essen mit viel Wasser genommen werden. Diese Empfehlung muss hingegen bei magensaftresistenten Pellets in magensaftlöslichen Kapseln nicht beachtet werden.

Analgetika fluten nüchtern schnell an

Die Verzögerung der Resorption durch Nahrungsaufnahme hat besonders große Bedeutung bei Analgetika. So erreichen Acetylsalicylsäure, Paracetamol und Ibuprofen in Verbindung mit Nahrung deutlich später geringere Plasmakonzentrationen als nüchtern. Doch bleibt die Bioverfügbarkeit insgesamt unverändert. Wenn ein schnelles Anfluten gewünscht ist, um akute Schmerzen zu behandeln, sollten Analgetika daher möglichst nüchtern genommen werden. Zudem vermindern Schmerzen die Magenmotilität, was den Transport des Arzneistoffes in den Darm zusätzlich beeinträchtigt. Diese Effekte sprechen für den Einsatz von Brausetabletten. Allerdings muss der schnelle Wirkungseintritt gegen Nachteile bei der Schleimhautverträglichkeit der Analgetika, insbesondere der Acetylsalicylsäure, abgewogen werden. Daher ist die individuelle Verträglichkeit zu beachten.

Veränderung der Bioverfügbarkeit

Noch häufiger als die Verminderung der Resorptionsgeschwindigkeit eines Arzneistoffes durch die Nahrungsaufnahme sind Wirkungen auf die Bioverfügbarkeit, d.h. es wird mehr oder weniger Wirkstoff verfügbar. Daneben kann die maximale erreichte Plasmakonzentration höher oder niedriger als ohne Nahrung sein. Gerade bei Wirkstoffen mit engem therapeutischem Fenster ist dies zu beachten. Denn so kann die minimale toxische Konzentration überschritten oder die minimale therapeutische Konzentration unterschritten werden. Die verminderte Bioverfügbarkeit von Arzneistoffen bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme kann viele Gründe haben. So werden säurelabile Wirkstoffe durch die längere Verweildauer im Magen stärker zersetzt. Andere Arzneistoffe können an die Nahrung adsorptiv gebunden werden oder schwerlösliche Komplexe mit mehrwertigen Metallionen bilden. Manche Nahrungsmittel aktivieren die Metabolisierung von Arzneistoffen.

Antibiotika meist vor dem Essen vorteilhaft

Penicillin V und Ampicillin bilden Beispiele für Arzneistoffe, deren Bioverfügbarkeit durch Nahrung stark vermindert wird. Sie sollten daher nüchtern gegeben werden. Für Amoxicillin gilt diese Einschränkung nicht. Für die meisten Antibiotika kann die Einnahme etwa eine Stunde vor dem Essen mit ausreichend Flüssigkeit empfohlen werden. So ergeben sich kürzere Verweilzeiten im Darm und damit weniger schädigende Wirkungen auf die Darmflora. Außerdem entstehen hohe Blutspiegelspitzen, bei denen auch weniger sensible Erreger geschädigt werden, die eine höhere minimale Hemmkonzentration aufweisen. Doch sind bei etlichen Antibiotika substanzspezifische Besonderheiten zu beachten. So können die meisten Cephalosporine auch zum Essen genommen werden. Bei Prodrugs ist dies sogar zu empfehlen. Ausnahmen bilden Ceftibuten und Cefalexin, die vor dem Essen eingenommen werden sollten. Die Resorption von Cefaclor und Loracarbef wird durch Nahrung verzögert, aber der Effekt gilt als tolerabel.

Unterschiedliche Erythromycin-Salze

Die Bioverfügbarkeit von Erythromycin-Base und -Stearat wird durch Nahrung erheblich vermindert. Diese säurelabilen Substanzen werden während der verlängerten Magenpassage weitgehend umgewandelt. Dabei entsteht durch zweifache Acetalbildung ein neuer Wirkstoff, der als Motilin-Agonist wirkt und gastrointestinale Beschwerden verursacht. Dagegen sind Erythromycin-Ethylsuccinat, -Estolat, -Stinoprat und -Lactobionat nicht säureempfindlich. Ihre Bioverfügbarkeit steigt sogar in Verbindung mit Nahrung. Sie können daher gut zum Essen gegeben werden.

Weitere Antibiotika

Auch die neueren Makrolide werden nicht durch Säure inaktiviert und bilden keine Motilin-Agonisten. So kann Clarithromycin zum Essen eingenommen werden. Bei Roxithromycin hat Nahrung einen geringen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit. Es sollte daher vor dem Essen genommen werden. Ein weiteres Beispiel für ein Antibiotikum mit relevanten Interaktionen zur Nahrung stellt Lincomycin dar. Dies sollte mindestens eine Stunde vor dem Essen, nach Aussage einiger Autoren sogar in noch größerem Abstand zur Nahrung genommen werden.

Mehrwertige Metallionen bilden Chelatkomplexe

Viele Arzneistoffe können durch mehrwertige Kationen wie beispielsweise Calcium-, Magnesium-, Eisen- oder Aluminiumionen komplexiert werden. In der Praxis ist Calcium besonders bedeutsam, da es in Milchprodukten und calciumangereicherten Lebensmitteln in relevanten Mengen enthalten ist. Mit den mehrwertigen Metallionen können Chelatkomplexe entstehen, die eventuell sogar auf der Mukosa präzipitieren. Dies betrifft insbesondere Tetracyclin. Bei Doxycyclin und Minocyclin ist der Effekt geringer. Doch sollten alle Tetracyclin-Derivate ohne Milchprodukte und andere calciumreiche Speisen genommen werden. Tetracyclin und Oxytetracyclin sollten nüchtern, Doxycyclin und Minocyclin zum Essen genommen werden, da dies die Verträglichkeit verbessert. Auch die älteren Fluorochinolone werden durch Calciumionen beeinträchtigt. Bei den neueren Substanzen ist der Effekt geringer, bei den neuesten wie Sparfloxacin entfällt das Problem. Doch kann grundsätzlich empfohlen werden, Gyrasehemmer nüchtern einzunehmen. Norfloxacin und Ciprofloxacin sollten nicht mit Milchprodukten oder anderen calciumreichen Speisen genommen werden.

Besonderheiten der Bisphosphonate

Abgesehen von diesen Antibiotika reagieren insbesondere Bisphosphonate sehr empfindlich auf Calcium. Die ohnehin geringe Bioverfügbarkeit der Bisphosphonate wird allgemein durch Nahrung und speziell durch mehrwertige Metallionen weiter gesenkt. Sie sollten daher möglichst etwa zwei Stunden vor dem Essen nur mit Wasser genommen werden. Wegen ihrer ulzerogenen Wirkung sollte nach der Einnahme von Bisphosphonaten mindestens für eine halbe Stunde eine aufrechte Haltung beibehalten werden.

Gerbstoffe reagieren mit vielen Substanzen

Neben den Metallionen sind Gerbstoffe weitere Nahrungsbestandteile, die häufig mit Arzneimitteln interagieren. Sie weisen hohe Affinität zu basischen Stickstoffen auf und können Alkaloide präzipitieren. Daher sollten Arzneimittel möglichst grundsätzlich nicht mit gerbstoffhaltigen Getränken wie Tee oder Fruchtsäften genommen werden, sondern nur mit Wasser. Dies betrifft auch Eisenpräparate, deren ohnehin geringe Bioverfügbarkeit durch Gerbstoffe weiter vermindert wird. Eisen sollte zudem nicht mit Lebensmitteln kombiniert werden, die viel Oxalat, wie Rhabarber oder Spinat, oder Phosphat enthalten. Mit diesen Anionen bildet Eisen schwerlösliche Verbindungen.

Ballaststoffe tun nicht nur Gutes

Auch Ballaststoffe sind als Nahrungsbestandteile problematisch für die Resorption verschiedener Arzneistoffe. So wurde die verzögerte bzw. verminderte Resorption von Paracetamol, Penicillinen und Trimethoprim im Zusammenhang mit Ballaststoffen beschrieben. Die Plasmaspiegel von Doxepin und Desipramin wurden deutlich vermindert. Besonders ausgeprägt ist die Abnahme der Bioverfügbarkeit von Levothyroxin. Dies wird normalerweise durch einen enterohepatischen Kreislauf langfristig genutzt, der jedoch durch Ballaststoffe unterbrochen wird. Die sonst sehr hohe Halbwertszeit des Levothyroxins sinkt damit erheblich ab.

Nahrung kann auch die Bioverfügbarkeit erhöhen

Im Gegensatz zu den bisher genannten Arzneistoffen gibt es andere Substanzen, deren Bioverfügbarkeit durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme steigt. So lösen sich schwerlösliche Arzneistoffe während einer längeren Verweildauer im Magen besser auf. Fettreiche Nahrung kann die Resorption lipophiler Arzneistoffe verbessern, unter anderem durch die vermehrte Sekretion lösungsvermittelnder Gallensäuren. Dieser Effekt erhöht beispielsweise die Bioverfügbarkeit von Etretinat um ein Vielfaches. Auch die Bioverfügbarkeit von Acitretin, Isotretinoin, Chloroquin, Mefloquin, Halofantrin, Cyclandelat, Itraconazol und Nitrofurantoin steigt in Verbindung mit der Nahrungsaufnahme. Generell sollten lipophile Arzneistoffe vorzugsweise zum Essen genommen werden, sofern die Bioverfügbarkeit dadurch nicht in extremer Weise ansteigt. Zudem lassen sich mit dieser Empfehlung die gastrointestinalen Nebenwirkungen vermindern. Allerdings sind die Spitzenkonzentrationen in einigen Fällen nur schwer zu kontrollieren, sodass toxische Größenordnungen erreicht werden können. Die längere Darmpassage in Verbindung mit Nahrung bietet auch mehr Zeit zur Resorption. Dies verbessert die Resorption einiger Antibiotika-Prodrugs, wie z.B. Erythromycin-Estolat und -Ethylsuccinat, die sich damit entgegengesetzt zur Erythromycin-Base verhalten. Bei manchen Arzneistoffen kann die gleichzeitige Aufnahme proteinreicher Nahrung den First-pass-Effekt vermindern, da die Leberenzyme durch die Nahrung gesättigt werden. Dann wird die Plasmakonzentration des Arzneistoffes bei der ersten Leberpassage nur wenig gesenkt. Daher sollten z.B. Propafenon, Ticlopidin und Vinpocetin stets zum Essen genommen werden.

Enzymhemmung

Außerdem steigt die Bioverfügbarkeit von Arzneistoffen, wenn ihr Abbau gehemmt wird. Sehr viele Arzneistoffe werden ganz oder überwiegend von nur einem der über 30 bekannten Iso-Enzyme des Cytochrom P-450 metabolisiert. So kann die Hemmung oder Sättigung des jeweiligen Iso-Enzyms durch einen Nahrungsmittelbestandteil die Metabolisierung des Arzneistoffes weitgehend unterbinden und damit seine Bioverfügbarkeit geradezu dramatisch erhöhen. Ein typisches und bekanntes Beispiel hierfür ist Grapefruitsaft, der das Iso-Enzym CYP3A4 hemmt. Dies ist auch in der Darmmukosa vorhanden und vermindert normalerweise schon dort die Konzentration einiger Arzneistoffe. Der Effekt wurde zuerst für Felodipin beschrieben, dessen Plasmakonzentration durch Grapefruitsaft um ein Vielfaches steigt. Relevante Steigerungen der Bioverfügbarkeit durch Grapefruitsaft wurden inzwischen unter anderem für Nifedipin, Nicardipin, Nitrendipin, Nisoldipin, Nimopidin, Terfenadin, Saquinavir, Cyclosporin, Midazolam, Triazolam und Verapamil beschrieben. Daher sollten Arzneimittel grundsätzlich nicht mit Grapefruitsaft eingenommen werden.

Genaue Vorhersagen bleiben unmöglich

Es erscheint nicht sinnvoll, die Bioverfügbarkeit von Arzneistoffen mit Grapefruitsaft gezielt zu steigern. Denn ebenso wie die meisten anderen hier dargestellten Interaktionen unterliegt dieser Effekt starken interindividuellen Schwankungen und ist daher nur schwer abzuschätzen. Häuser betonte zudem, dass sich alle getroffenen Aussagen aus Untersuchungen klinischer Parameter ergeben. Damit bliebe ihr therapeutischer Effekt ungeklärt, doch wird dieser bisher nur selten untersucht. Es dürfe nicht generell ein bedeutsamer Einfluss angenommen werden. Viele Studien weisen zudem widersprüchliche Effekte auf. Dies lasse zumeist auf ein Wechselspiel mehrerer Einflussfaktoren schließen. Zudem dürften die Ergebnisse von Studien nicht auf chemisch nahe verwandte Arzneistoffe übertragen werden, da für diese ganz andere Zusammenhänge gelten können. Weiterhin werden Studien zur Bioverfügbarkeit im Allgemeinen an gesunden Probanden durchgeführt. So bleibt offen, inwieweit die zu behandelnde Krankheit die Bioverfügbarkeit der Arzneistoffe beeinflusst. Schließlich müsste neben den Interaktionen die Compliance beachtet werden. Hier erweise sich die Einnahmeempfehlung zum Essen oft als vorteilhaft, da so das Arzneimittel nicht vergessen wird und dies die Einnahmebereitschaft oft verbessert.

Die wichtigsten Inhalte in Kürze:

JAlle festen oralen Arzneiformen sollen mit mindestens 100 bis 200 ml Wasser genommen werden, wenn nicht in besonderen Fällen größere Mengen nötig sind. Andere Getränke sollten möglichst nicht zur Einnahme dienen.

• Monolithische magensaftresistente Arzneiformen sollen nüchtern mindestens eine Stunde vor dem Essen genommen werden.
• Wenn eine schnelle Wirkung gewünscht wird, sollen Arzneimittel nüchtern genommen werden.
• Die meisten Antibiotika sollen eine Stunde vor dem Essen genommen werden, einige können auch zum Essen genommen werden.
• Bisphosphonate sollen zwei Stunden vor dem Essen in aufrechter Haltung mit reichlich Wasser genommen werden.
• Lipophile Arzneimittel sollen zum Essen genommen werden.
• Gerbstoff- und calciumreiche Nahrungsmittel sollen nicht im Zusammenhang mit Arzneimitteln verzehrt werden.
• Die therapeutischen Konsequenzen der Bioverfügbarkeitsdaten sind meist nur unzureichend bekannt.

tmb