ADKA: Zytostatika – Wirkstoffe mit geringer therapeutischer Breite

Weicht eine Verordnung vom vorgegebenen Standard ab, so sollte die pharmazeutische Serviceabteilung "Zentrale Zytostatikazubereitung" darauf achten, dass ihr die abweichende Verordnung plausibel begründet wird oder einem bis dahin völlig unbekannten Chemotherapie-Protokoll die entsprechende Quelle beigefügt wird. Da eine Spezialisierung in diesem Bereich auf Dauer unvermeidlich ist, sollte auf ein kontinuierlich vorhandenes Personal mit entsprechender Erfahrung geachtet werden, während unnötige Personalrotationen in diesem Zusammenhang nicht zu begrüßen sind. Der Leser kann sich in den hier gezeigten Beispielen (s. Beispiel 1 bis 3) etwas intensiver mit der Fragestellung von Verordnungsirrtümern beschäftigen - hätten Sie's gewusst?

Plausibilitätskontrollen in der Krankenhausapotheke

Am Universitätsklinikum Mainz wird inzwischen seit mehr als zehn Jahren die Zubereitung sämtlicher applikationsfertiger Zytostatika über die Krankenhausapotheke bewerkstelligt. Dabei steht nicht nur die Einhaltung eines optimalen Personen- und Objektschutzes, sondern auch die kontinuierliche Verbesserung der engmaschigen Plausibilitätskontrollen der Zytostatikaverschreibungen im Vordergrund.

In einem Zeitraum von zehn Monaten (Juni 1995 bis März 1996) wurde eine prospektive Analyse von Verordnungsirrtümern durchgeführt. Dabei ergab sich, dass von den 17050 verschriebenen Zytostatikazubereitungen etwa 0,57% (d.h. 98 absolut) schwerwiegende Verordnungsirrtümer aufwiesen. Darunter zählen Angaben eines falschen Therapieregimes, eines falschen Arzneistoffs, einer unkorrekten Dosis, überzähliger oder vergessener Zubereitungen, oder eine Verwechslung der zeitlichen Abfolge.

Basierend auf dieser Erhebung wurde das Anforderungsformular für Zytostatika noch einmal überarbeitet und erweitert, um möglichst viele Patientendaten (z.B. Name, Geburtsdatum, Körpergewicht, -größe, -oberfläche) und Informationen (Diagnose, zugrunde gelegtes Protokoll) zur Verfügung zu haben. Wird irgendeine Abweichung zu den PC-gespeicherten Hintergrundinformationen festgestellt, oder weicht die verschriebene Dosis um mehr als 5% von den errechneten Dosen ab, so wird die Zubereitung so lange nicht hergestellt, bis diese Unklarheiten für alle Beteiligten einwandfrei geklärt worden sind. Ein entsprechend restriktiv gehaltenes Therapiemonitoring dient nicht nur einer verbesserten Qualitätssicherung, sondern auch der bestmöglichen Betreuung des onkologischen Patienten.

Zytostatika-induzierte Nausea und Emesis

Der zytostatika-induzierten Übelkeit und dem Erbrechen (Nausea und Emesis) liegen multifaktoriell bedingte Ereignisse zugrunde. Die Schwere der Symptome ist von der Art der Chemotherapie (z. B. dem Zytostatikum, der Dosis, der Art der Applikation, der Vortherapie) abhängig. Hinsichtlich der emetogenen Potenz gibt es erhebliche Unterschiede zwischen den einzelnen Zytostatika. So kann beispielsweise ohne entsprechende Prophylaxe bei mehr als 90% der behandelten Patienten schweres Erbrechen unter 80 mg Cisplatin auftreten, während unter Vincristin weniger als 10% der Patienten über Übelkeit klagen. Nach der CTC-Klassifikation (CTC: Common Toxicity Criteria) wird der Schweregrad nach der Häufigkeit des Erbrechens und der Übelkeit und der damit verbundenen verminderten Nahrungsaufnahme eingeteilt. Zu den patientenabhängigen Faktoren, die eine Nausea bzw. Emesis begünstigen, zählen weibliches Geschlecht, junges Alter, generelle Neigung zu Übelkeit (z. B. Reisekrankheit) oder die Stimmungslage. Hoher Alkoholkonsum in der Vergangenheit schützt vor diesen Symptomen.

Beim akuten Erbrechen spielt das aus den enterochromaffinen Zellen des Intestinaltrakts freigesetzte Serotonin eine wesentliche Rolle. Nach Bindung an die 5-HT3-Rezeptoren werden über die ChemoTrigger-Zone (CTZ) binnen kurzer Zeit Emesis und Nausea ausgelöst. Für diese binnen der ersten 24 Stunden nach erfolgter Therapie auftretende Nebenwirkung haben sich bei mittel- und hochemetogenen Protokollen die "Setrone" als Mittel der ersten Wahl bewährt, da sie mit hoher Affinität an die 5-HT3-Rezeptoren binden und die Serotoninwirkung antagonisieren können. Die Wirksamkeit der "Setrone" Ondansetron (z.B. ein- bis dreimal tägl. 8 mg i.v.), Tropisetron (einmal tägl. 5 mg i.v.), Granisetron (einmal tägl. 1-3 mg i.v.) und Dolasetron (einmal tägl. 100 mg i.v.) ist grundsätzlich miteinander vergleichbar. Alle "Setrone" können auch oral verabreicht werden, jedoch darf in diesem Fall ihre Gabe nicht weniger als 30 bis 45 Minuten vor der eigentlichen Therapie erfolgen. Zur Wirkungsverstärkung sollen die "Setrone" mit einem Glucocorticoid (z.B. einmal tägl. 20 mg i.v. oder dreimal tägl. 8 mg i.v. Dexamethason) kombiniert werden. Möglicherweise werden in Zukunft die Neurokinin-Antagonisten, die die Substanz P antagonisieren und sich derzeit noch in der klinischen Prüfung befinden, die Effektivität der Antiemetika noch weiter steigern können.

Beim verzögerten Erbrechen, das definitionsgemäß erst 24 Stunden nach erfolgter Chemotherapie auftritt, spielen serotoninunabhängige Prozesse eine zunehmend wichtigere Rolle in der Pathogenese. Aus diesem Grund gelten für diese Form der Nausea und Emesis die Glucocorticoide, teilweise kombiniert mit substituierten Benzamiden (z.B. MCP), als Mittel der ersten Wahl.

Beim antizipatorischen (konditionierten) Erbrechen dürfte die psychische Konstitution des Patienten die entscheidende Rolle spielen. In diesem Fall klagt der Patient nicht selten bereits vor Gabe des Zytostatikums über Emesis und Nausea. Lässt sich in diesem Fall über verhaltenstherapeutische Maßnahmen kein Erfolg erzielen, so ist der Griff zu bestimmten Anxiolytika (z.B. Lorazepam, Triflupromazin) oft unausweichlich. Diese Form der Emesis und Nausea lässt sich am wirkungsvollsten durch die Kontrolle der akuten und verzögerten Symptome vermeiden.

Um die klinisch-pharmazeutische Betreuung mit Antiemetika zu optimieren, wurde am Klinikum Fulda durch die Krankenhausapotheke nicht nur die Abgabe der Antiemetika - passend zum jeweiligen Chemotherapie-Protokoll - initiiert, sondern auch durch die Etablierung von Dokumentationsbögen die Zufriedenheit der Patienten zu dieser Nebenwirkung abgefragt. Eine solche Vorgehensweise ist sinnvoll, da die verzögerten Symptome oft erst zu Hause auftreten, wenn die gesamte Therapie teilstationär erfolgt. Die bisherigen Erfahrungen lassen den Schluss zu, dass die Patienten durch dieses Vorgehen hinsichtlich der Vermeidung der zytostatika-induzierten Nausea und Emesis optimal supportiv betreut werden können.

Mukositis

Konnte in den letzten Jahren das Risiko einer schwerwiegend verlaufenden zytostatika-induzierten Nausea und Emesis durch die Einführung der "Setrone" in Kombination mit Dexamethason entscheidend zurückgedrängt werden, so zeigt das Beispiel der chemotherapie- oder strahlentherapie-induzierten Schleimhautläsionen, dass es auch Begleiteffekte gibt, die sich bis heute noch nicht optimal prophylaktisch angehen lassen. Dabei ist gerade dieser Begleiteffekt oft von schwerwiegender Bedeutung, da entsprechende Läsionen im Mund nicht nur sehr schmerzhaft sein können und die Nahrungsaufnahme teilweise erheblich einschränken, sondern auch durch die Schädigung einer natürlichen Barriere die Anfälligkeit des Patienten für systemische Infektionen erheblich steigern. Es steht außer Zweifel, dass die chemotherapie-induzierte Mukositis gerade auch im Rahmen hochdosierter Protokolle zunehmend zur dosislimitierenden Nebenwirkung werden kann. Die Schleimhautläsionen können dabei über den Kopf-Hals-Bereich (als Stomatitis, Peridontitis, Glossitis, Laryngitis, Pharyngitis) auch auf die Speiseröhre, den Magen-Darm-Trakt und die Vaginalschleimhaut ausgedehnt sein. Hinsichtlich der Schwere der Mukositis und der bevorzugten Lokalisation bestimmter Ulzera unterscheiden sich die Zytostatika.

Ein schlechter Allgemein- bzw. Ernährungszustand des Patienten, peridontale Vorerkrankungen, eine ungenügende Mundhygiene, Nicotin- und Alkoholabusus können einen entscheidenden Einfluss auf Schwere und Ausmaß der Mukositis haben. Zur Beurteilung des Schweregrades einer Stomatitis sind die CRC-Kriterien hilfreich, die eine Einteilung in Grad 1-4 erlauben.

Um eine therapiebedingte Stomatitis sicher zu diagnostizieren, ist es unerlässlich, vor Beginn und über den gesamten Behandlungsverlauf die Mundschleimhaut engmaschig zu inspizieren. Zwar gibt es eine Reihe präventiver Maßnahmen, doch viele von ihnen konnten den harten Kriterien der evidence-based medicine nur bedingt Stand halten. Was bleibt ist die sorgfältige Mundhygiene. Bei Zytostatika, die über eine kurze Halbwertszeit verfügen und als Bolus verabreicht werden (z.B. konventionell dosiertes 5-Fluorouracil oder Hochdosis-Melphalan) hat sich das prophylaktische Lutschen von Eiswürfeln kurz vor, während und nach der Bolusgabe bewährt. Mittel der Wahl bei der Gabe von Methotrexat ist Calciumfolinat. Andere Strategien, wie beispielsweise die Anwendung von desinfizierenden Substanzen (z.B. Chlorhexidin, PVP-Jod, Wasserstoffperoxid 3%), Antiphlogistika (z.B. Kamillenblütenextrakt, Salbeitee), Lokalanästhetika (z.B. Lidocain, Benzocain), künstlichem Schleim (z.B. Sucralfat), Vitaminen (z.B. Dexpanthenol, b-Carotin, Tocopherol) oder antiinfektiven Wirkstoffen (z.B. Polymyxin, Tobramycin, Amphotericin B) hatten zu uneinheitlichen Therapieerfolgen geführt und sind deshalb nicht standardmäßig als symptomatische Begleittherapie zu empfehlen. Ziel solcher Behandlungen ist es, die Entzündung möglichst rasch zum Abheilen zu bringen und eine Superinfektion bestmöglich vermeiden zu können. Allerdings kann bei einer extensiven Mukositis eine parenterale Morphinapplikation und eine vorübergehende total parenterale Ernährung unausweichlich werden.

Effektive Prävention und Behandlung der Mukositis und Stomatitis setzen deshalb eine interdisziplinäre Betreuung des Patienten durch klinische Pharmazeuten, Ärzte und Pflegepersonal voraus. Darüber hinaus sind weitere klinische Studien nötig, um zukünftig für die Prophylaxe und Therapie der Mukositis ein einheitliches standardisiertes Behandlungskonzept in der Hand zu haben.