T. Müller-Bohn Herzinsuffizienz – bedrohlich, abe

Noch vor einigen Jahren war der Bluthochdruck die häufigste Ursache der Herzinsuffizienz, wie Prof. Dr. Reinhard Griebenow, Köln, erläuterte. Dabei kann sich schon im Frühstadium die Herzmuskulatur erheblich verdicken. Die Pumpleistung des Herzens ist über lange Zeit normal, doch dilatiert im Laufe von Jahren oder Jahrzehnten der linke Ventrikel. Dadurch verschlechtert sich langfristig die Ejektionsfraktion, d. h. der Anteil des ausgepumpten Blutvolumens an der gesamten enddiastolischen Füllung des Herzens. Aufgrund der verbesserten Einstellung vieler Hochdruckpatienten ist dieser Krankheitsverlauf seltener geworden.

KHK ist häufigste Ursache

Die häufigste Ursache der Herzinsuffizienz stellt inzwischen die koronare Herzkrankheit (KHK) dar. Kommt es in deren Folge zu einem Herzinfarkt, ist ein Teil der Ventrikelmuskulatur nicht mehr bewegungsfähig. Besonders problematisch sind Vorderwandinfarkte, die aus anatomischen Gründen auch die Funktion des interventrikulären Systems beeinträchtigen.

So sinkt einerseits die Pumpleistung, was die Blutversorgung des Körpers und damit die Leistungsfähigkeit verschlechtert. Andererseits vermindert sich insbesondere die Dehnbarkeit des linken Ventrikels. Um die Pumpleistung annähernd aufrecht zu erhalten, muss in der Füllungsphase der Druck im Herzen stärker ansteigen als normal. Dieser Druck wirkt zurück in den linken Vorhof und die Pulmonalarterie. Wird Flüssigkeit in die Alveolen gedrückt, kann kein Gasaustausch stattfinden. Der Patient leidet daraufhin an Atemnot bei Belastung und im akuten Fall an einem Lungenödem.

Demnach sind die verminderte Leistungsfähigkeit durch Pumpschwäche und die Dyspnoe als zwei von einander unabhängige Folgen des zuvor erlittenen Herzinfarktes streng zu unterscheiden. Der Verlauf der Erkrankung bei KHK korreliert zumeist mit dem Umfang des Infarktareals.

Neben Bluthochdruck und KHK stellt die dilatative Kardiomyopathie eine dritte, wenn auch seltene Ursache der Herzinsuffizienz dar. Der individuelle Krankheitsverlauf lässt sich mit keinem gängigen Marker vorhersehen. Die verbreitete Klassifizierung der Schweregrade der Herzinsuffizienz nach dem NYHA-System (siehe Kasten) stellt eine rein empirische Beschreibung der Symptome dar und bietet keine objektiven Parameter. Sie ist daher einfach zu handhaben, erlaubt aber wenig präzise Aussagen und erschwert auch die Vergleichbarkeit von Patienten in Studien.

Frühe Diagnose ist schwer

Eine objektive Diagnostik ist sehr schwierig, insbesondere in der allgemeinmedizinischen Praxis. In der Klinik lässt sich die verminderte diastolische Dehnbarkeit des Ventrikels in der Angiographie zeigen. Bei fortschreitender Erkrankung sind veränderte Reaktionen von Herzfüllungsdruck und Herzminutenvolumen auf Belastungen zu erkennen.

Frühstadien der Erkrankung sind dagegen nur schwer zu diagnostizieren. Die Dyspnoe kann auch viele andere Ursachen haben und wird daher nicht immer als Zeichen einer Herzinsuffizienz erkannt. Zudem bemerken körperlich eher inaktive Menschen ihre Leistungseinschränkung oft erst spät. Doch gerade eine frühere Therapie wäre wichtig, um den Übergang in ein späteres Stadium zumindest aufzuhalten. So sollten insbesondere Patienten, die einen Herzinfarkt erlitten hatten, stets als Kandidaten für eine Medikation gegen Herzinsuffizienz angesehen werden. Ob Maßnahmen zur optimalen Revaskularisation wie Bypass-Operationen oder Ballondilatationen die Lebenserwartung verbessern, konnte bisher nicht in Studien nachgewiesen werden.

Kompensation wirkt langfristig schädlich

Welche Mechanismen die Herzinsuffizienz immer weiter fortschreiten lassen, machte Priv.-Doz. Dr. Andreas Dendorfer, Lübeck, deutlich. Den Ausgangspunkt können die verschiedensten Schädigungen bilden, z. B. Herzinfarkt, Belastung durch Hypertonie oder Klappenfehler, Myokarditis, toxische oder ischämische Effekte. Diese verschlechtern die Herzfunktion und lösen Kompensationsmechanismen aus. Doch langfristig schlägt die zunächst erfolgreiche Kompensation um: Die ständige Überlastung führt zu Strukturumbau und weiteren Funktionsstörungen. Die Herzleistung wird zunehmend beeinträchtigt und mündet in die Dekompensation. Daher gilt es, die Mechanismen der Kompensation zu erkennen und durch Arzneimittel zu beeinflussen.

Eine Schlüsselrolle bei diesen Vorgängen besitzt die neuroendokrine Aktivierung, d. h. viele Struktur- und Funktionsveränderungen werden durch hormonelle Systeme vermittelt. Sie führen insbesondere zu Vasokonstriktion oder wirken als Wachstumsfaktoren. Die Vasokonstriktion soll die Pumpleistung verbessern, verstärkt aber langfristig die Belastung. Die Wachstumsfaktoren lassen die Herzmuskeln wachsen und führen zur Herzfibrose.

Hormone vermitteln Kompensation

Zu den wichtigsten beteiligten Mediatoren gehören die Catecholamine. Das Ausmaß ihrer Aktivierung bildet sogar ein Maß für die Lebenserwartung. Ihre Ausschüttung wird durch den Barorezeptorreflex vermittelt. Sie erhöhen langfristig den Energieverbrauch und prädisponieren für Arrhythmien.

Angesichts dieser negativen Effekte der Catecholamine kann nicht erstaunen, dass Phosphodiesterase-Inhibitoren die Mortalität bei Herzinsuffizienz verschlechtern, da sie die Catecholamin-Konzentration erhöhen. Doch wurden diese Substanzen früher gegen Herzinsuffizienz eingesetzt, um die Herzleistung zu erhöhen. Inzwischen hat sich dagegen ein umgekehrter Weg als vorteilhaft erwiesen, der Einsatz von Beta-Blockern.

Große Bedeutung für das Fortschreiten der Herzinsuffizienz hat auch das Renin-Angiotensin-System. Dabei ist weniger das im Blut zirkulierende Renin relevant als das lokale Renin-Angiotensin-System in den einzelnen Organen. So wird das lokale System im Herzen schon bei einer leichten Herzinsuffizienz aktiviert, wobei noch keine veränderten Plasmakonzentrationen der Mediatoren festzustellen sind.

Erhöhte Aldosteron-Konzentrationen können zu Fibrose an Herz und Gefäßen führen. Dies stellt ein eigenständiges Problem dar, sodass Aldosteron nicht als "Anhängsel" des Renin-Angiotensin-Systems angesehen werden sollte. Insofern haben neben ACE-Hemmern auch Aldosteron-Antagonisten einen eigenständigen Wert in der Therapie der Herzinsuffizienz.

Weiterhin sind Vasopressin und die Endotheline an den dargestellten Kompensationsmechanismen beteiligt. Als Endothelin-Antagonist wurde Bosentan erprobt, doch führte die Substanz langfristig zu Leberstörungen. Die natriuretischen Peptide wirken ebenfalls auf das System, aber entgegengerichtet, d.h. gegen das Fortschreiten der Herzinsuffizienz. Doch ist eine dauerhafte therapeutische Anwendung bisher unmöglich.

Die beteiligten Hormonsysteme unterstreichen zum Teil die enge Beziehung zwischen Herz- und Nierenfunktion. So haben Herzinsuffiziente mit Nierenfunktionsstörungen ein deutlich erhöhtes Mortalitätsrisiko.

Mechanismen der myokardialen Dysfunktion

Prof. Dr. Gerhard Hellige, Göttingen, vertiefte zunächst die klinischen Effekte der Herzinsuffizienz. So reagiert das geschwächte Myokard empfindlicher auf eine Nachlasterhöhung und vermindert dabei das Schlag- volumen beträchtlich. Eine erhöhte Vorlast sollte durch das vergrößerte Füllungsvolumen das Schlagvolumen vergrößern. Doch beim insuffizienten Herzen gelingt dies kaum, stattdessen entsteht der gefährliche Rückstau in die Lunge.

Die vielfältigen stimulierenden neurohumoralen Effekte laufen nach Darstellung von Hellige auf zellulärer Ebene letztlich auf eine Störung der Calcium-Homöostase hinaus. Dies führt bei Herzinsuffizienz langfristig zu Calcium-Mangel in den Herzmuskelzellen, sodass auch bei Stimulation keine ausreichende Kontraktion möglich ist.

Bei den Strukturveränderungen steht das Größenwachstum im Vordergrund. Der Durchmesser der Herzmuskelzellen vergrößert sich, außerdem lagert sich zwischen ihnen Bindegewebe ein. Mit der Herzgröße wachsen die Diffusionsstrecken, die zwischen Kapillaren und Zellen überwunden werden müssen. Damit verschlechtert sich die Versorgung der Zellen. Dieser Effekt setzt ab einem Herzgewicht von etwa 500 g ein.

Die wachstumsfördernde Wirkung der zirkulierenden hormonellen Mediatoren wirkt offenbar mit mechanischen oder anderen lokalen Faktoren zusammen. Denn das Größenwachstum kann auf das linke bzw. rechte Herz beschränkt sein.

Der höhere Anteil von Bindegewebe bei einer Myokardfibrose vermindert die Dehnbarkeit. So sind höhere Füllungsdrücke nötig. Außerdem kann dadurch die Vernetzung der Herzmuskelzellen verloren gehen. Doch diese Vernetzung ist erforderlich, um die Überdehnung des Herzens zu verhindern. Bei mangelnder Vernetzung können Lageveränderungen die Herzfunktion erheblich beeinträchtigen. Die Patienten bevorzugen eine sitzende Haltung. Außerdem entsteht im Verlauf einer Herzinsuffizienz ein Energieversorgungsdefizit. So sterben immer mehr Kardiomyozyten ab.

Klassische positiv inotrope Therapie

Aus dem komplexen Mechanismus des Krankheitsverlaufes ergibt sich eine Vielzahl von potenziellen Angriffspunkten für Arzneistoffe. Die konventionellen Pharmaka gegen Herzinsuffizienz stellte Prof. Dr. Peter Dominiak, Lübeck, vor. Den klassischen Ansatz zur Steigerung der Auswurfleistung bilden positiv inotrope Substanzen. Doch haben sich Calciumkanal-Öffner, beta-adrenerge Pharmaka und Phosphodiesterase-Inhibitoren im langfristigen Einsatz nicht als günstig erwiesen. So verbleiben hiervon nur die Herzglykoside.

Herzglykoside wirken durch die Hemmung der Natrium-Kalium-ATPase und erhöhen letztlich die Calcium-Konzentration in Herzmuskelzellen. Dies verbessert die Kontraktionskraft und damit die periphere Durchblutung und das Sauerstoffangebot. Außerdem wird die glomeruläre Filtration verbessert und dadurch die Vorlast gesenkt. Hinzu kommen eine Anregung des Parasympathicus, der die Herzfrequenz senkt, und diverse Effekte im ZNS. Die Störung des Farbsehens ist ein leicht beobachtbarer Effekt, der auf eine Überdosierung hinweist.

Nach Auffassung von Dominiak erfüllen die lange etablierten Herzglykoside angesichts ihrer sehr geringen therapeutischen Breite nicht die zeitgemäßen Anforderungen an moderne Arzneistoffe.

Therapeutisch wird eine Hemmung der Natrium-Kalium-ATPase um etwa 35% angestrebt. Blutspiegelkonzentrationen eignen sich nicht zur Unterscheidung erwünschter und toxischer Effekte. Um die in der Praxis vergleichsweise häufig auftretende Intoxikation zu erkennen, zählt allein das klinische Bild.

In der groß angelegten DIG-Studie ergab sich ein signifikanter Vorteil für den Einsatz von Herzglykosiden nur hinsichtlich eines kombinierten Endpunktes aus Hospitalisierung und Mortalität, nicht für die Mortalität allein. So sind Herzglykoside heute für die fortgeschrittene Herzinsuffizienz in den Stadien NYHA III und IV als ergänzende Therapie noch angezeigt.

Einen Ansatz zur Senkung der Catecholamin-Konzentration bilden die Imidazolin-Derivate, wie z.B. Moxonidin. Doch führte der Einsatz von Moxonidin in der nicht veröffentlichten, aber viel diskutierten MOXCON-Studie zu einer Übersterblichkeit. Dominiak kritisierte, dass dabei Konzentrationen eingesetzt wurden, die um das Zehnfache über der gängigen Dosis in der Hypertonie-Behandlung liegen. So sei die Studie nicht aussagekräftig.

Diuretika und ACE-Hemmer als Standardtherapie

Als Basismedikation bei der Herzinsuffizienz werden insbesondere Diuretika eingesetzt, obwohl ihr Einfluss auf die Mortalität nie isoliert getestet wurde. Doch wird bei der Herzinsuffizienz zumeist eine Natriurese angestrebt. Besonders eignen sich Thiazide, da sie nicht zu einer vermehrten Calcium-Ausscheidung führen.

Zentraler Bestandteil einer zeitgemäßen Therapie der Herzinsuffizienz sind die ACE-Hemmer. Denn Angiotensin II steht im Mittelpunkt vieler Mechanismen, die eine Herzinsuffizienz verschlechtern. Eine Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems durch Renin-Inhibitoren erscheint theoretisch viel versprechend, aber bisher kaum praktikabel. Denn die bisher bekannten Renin-Inhibitoren sind als Peptide nicht hinreichend oral verfügbar.

So bieten sich die ACE-Hemmer an. Sie vermindern die Konzentration von Angiotensin II und erhöhen die Verfügbarkeit von Bradykinin, das wesentlich zur Wirkung beiträgt. So vermittelt Bradykinin beispielsweise eine erhöhte NO-Konzentration, Vasodilatation, Natriurese und eine verbesserte Glucoseaufnahme in die Skelettmuskulatur.

Der bei etwa 15% der Anwender auftretende Husten wird wahrscheinlich nicht durch Bradykinin verursacht. Er stellt keinen schädigendem Effekt auf die Bronchien dar und zwingt auch nicht zum Therapieab-bruch. Vielmehr geht der Husten häufig nach einigen Wochen zurück.

In verschiedenen Studien haben ACE-Hemmer die Mortalität bei der Herzinsuffizienz deutlich gesenkt. Therapeutisch maßgebliche Unterschiede zwischen einzelnen ACE-Hemmern haben sich dabei nicht ergeben. So ist die Kombination von Diuretika und ACE-Hemmern als Standardtherapie der Herzinsuffizienz anzusehen.

Innovative Ansätze

für die Pharmakotherapie

Prof. Dr. Hugo Katus, Lübeck, machte deutlich, dass das insuffiziente Herz als krankes Organ nicht dauerhaft mit positiv inotropen Substanzen zu Höchstleistungen angeregt werden sollte. Außerdem sollte die Herzinsuffizienz als ein Syndrom gesehen werden. Neben dem Herzen sind der gesamte Kreislauf und neurohumorale Effekte einzubeziehen. Neuerdings zeigt sich, dass eine chronische Minderdurchblutung der Skelettmuskulatur eine zentrale Rolle im Krankheitsverlauf besitzen kann.

ACE-Hemmer haben bei allen Schweregraden der Erkrankung ihre Wirksamkeit belegt. Daher liegt es nahe, auch die Wirkung von AT1-Rezeptor-Antagonisten zu untersuchen, die durch Rezeptorblockade die Wirkung von Angiotensin II verhindern. Doch ist die Datenlage hierzu noch dürftig. Losartan führte in der ELITE II-Studie zu einer geringeren Mortalität als Captopril, doch war der Unterschied nicht signifikant.

Kombinationen von ACE-Hemmern und AT1-Rezeptor-Antagonisten erwiesen sich in kleinen Studien als günstig, doch erlaubt dies keine Aussagen zur Mortalität. Große Studien dauern noch an.

Auch unter der Kombination von ACE-Hemmern und AT1-Rezeptor-Antagonisten wurden erhöhte Aldosteron-Werte gefunden. Zudem scheint der Aldosteron-Spiegel mit der Mortalität zu korrelieren. Dies spricht für eine gezielte Hemmung des Aldosterons als therapeutische Strategie. In der RALES-Studie wurde beim Schweregrad NYHA IV eine Kombination von ACE-Hemmern und Diuretika mit Spironolacton in der bewusst niedrigen Dosis von 25 mg geprüft. Mit Spironolacton wurden Mortalität und Hospitalisierungsraten erheblich reduziert. Sofern die Nierenfunktion stabil ist, sollte daher auch Spironolacton gegeben werden. Dies erweist sich auch für die Lebensqualität als vorteilhaft.

Noch unklar ist der Stellenwert der Vasopeptidase-Inhibitoren. In der kleinen IMPRESS-Studie zeigte Omapatrilat gegenüber Lisinopril bessere Ergebnisse bezüglich Mortalität und Hospitalisierung. Große Studien sind abzuwarten.

Beta-Blocker bieten klare Vorteile

Aufgrund der ungünstigen Wirkung der Catecholamine auf die Herzinsuffizienz liegt ein weiterer Therapieansatz in der Hemmung des Catecholamin-Systems. Hierzu bieten sich insbesondere Beta-Blocker an. So konnte für das b1-wirksame Metoprolol eine deutliche Mortalitätsverbesserung belegt werden. Auch Bisoprolol, das auf b1- und b2-Rezeptoren wirkt, senkt die Mortalität deutlich. Weiterhin ergibt sich für Carvedilol, das auf b1-, b2- und periphere a1-Rezeptoren wirkt, eine erhebliche Senkung der Mortalität. Bisher erwiesen sich alle untersuchten Beta-Blocker als günstig, die nicht über eine intrinsische Restaktivität verfügen. Zwischen den Beta-Blockern bestehen möglicherweise Unterschiede im Ausmaß der Vorteilhaftigkeit. Hierzu sind neuere Studien abzuwarten.

In einer Meta-Analyse aus 39 Studien zu ACE-Hemmern ergab sich eine number needed to treat (NNT) von 74 für die Vermeidung eines Todesfalles pro Jahr. Aus 28 Studien zu Beta-Blockern folgte eine NNT von 29. Eine Kombination von ACE-Hemmern und Beta-Blockern ergab eine NNT von nur 21, was für eine sehr effektive Therapie spricht. Doch gelten Diuretikum und ACE-Hemmer als Standardtherapie. Der Beta-Blocker wird jeweils zusätzlich gegeben. Ob sich eventuell der Einsatz des Beta-Blockers vor dem ACE-Hemmer anbietet, müssten künftige Studien zeigen.

Für die NYHA-Klassen II und III ist der Nutzen der Beta-Blocker erwiesen. Für Patienten mit NYHA I stehen noch Studienergebnisse aus. Bei Patienten mit NYHA IV ergab sich in der COPERNIKUS-Studie für Carvedilol eine deutlich reduzierte Mortalität. Die Studie wurde wegen großer Vorteile für die Verum-Gruppe vorzeitig abgebrochen. So tolerieren auch diese Schwerst-Kranken zumeist den Beta-Blocker und profitieren davon.

Somit steht ein breites therapeutisches Arsenal zur Therapie der Herzinsuffizienz zur Verfügung. Doch werden viele dieser Arzneimittel in der Praxis noch unzureichend eingesetzt. Daher forderte Katus, die vorliegenden Studiendaten verstärkt bekannt zu machen.

Gentherapie als Zukunftslösung?

Für die Zukunft können sich weitere Behandlungsmöglichkeiten aus der Gentherapie ergeben, die Priv.-Doz. Dr. Wolfgang Franz, Lübeck, vorstellte. Als Zeithorizont für gentherapeutische Maßnahmen in Studien der Phasen III und IV können fünf Jahre angesehen werden, für die Zelltherapie mindestens zehn Jahre.

So könnte durch Gensubstitution ein fehlerhaftes bzw. mutiertes Gen korrigiert werden. Doch sind bisher erst sehr wenige genetische Defekte als Ursachen einer Herzinsuffizienz beschrieben. Als Alternative könnten Gene in den Herzmuskel eingebracht werden, die pharmakologische Effekte, z. B. auf das Catecholamin-System oder den Calcium-Haushalt, haben.

Schon weiter fortgeschritten ist die Induktion der Angiogenese mit Hilfe spezifisch wirksamer Proteine. So entstehen neue Gefäße, was unter dem Stichwort "biologischer Bypass" beschrieben wird. Hierzu existieren bereits kleine klinische Studien. Doch sind die Ergebnisse und insbesondere die Sicherheit noch unklar.

Ein zentrales Problem aller gentherapeutischen Maßnahmen ist die Sicherheit, besonders beim Einsatz viraler Trägersysteme. Als Ansatzpunkte für die Optimierung der Verfahren sind die Immunogenität, die Gewebespezifität und die Applikationswege anzusehen. So können beispielsweise unterschiedliche Applikationswege bei gleichem genetischem Material zu verschiedener Expression führen. Ein Mittel zur Verbesserung der Gewebespezifität stellen gewebespezifische Promotoren dar.

Ein weiterer Weg zur Gentherapie der Herzinsuffizienz ist die Transplantation von Kardiomyozyten. Dazu werden - bisher im Tierversuch - Skelettmuskelzellen entnommen und in vitro zu Herzmuskelzellen differenziert. Erfolgversprechender erscheint die Differenzierung von Knochenmarkzellen oder embryonalen Stammzellen. In diesem Zusammenhang forderte Franz von Politik und Gesellschaft eine offene Diskussion, welche gentechnischen Maßnahmen gewünscht werden. Der Sammelbegriff des "Klonens" ist für die Forschung zu unbestimmt.

Stellenwert des Crataegus unklar

Zurück in den Apothekenalltag führte Prof. Dr. Wolfgang Blaschek, Kiel, der den Stellenwert von Crataegus-Zubereitungen in der Therapie der Herzinsuffizienz darstellte. Unter den verschiedenen Crataegus-Drogen wurde 1994 nur Crataegi folium cum flore von der Kommission E positiv monographiert. Als wertbestimmende Inhaltstoffe gelten Flavonoide und oligomere Procyanidine.

Tagesdosierungen von 160 bis 900 mg Extrakt haben in Studien zur Verbesserung subjektiver Beschwerden und zu einer vergrößerten Ejektionsfraktion geführt. Die positiv inotrope Wirkung ist mit einem günstigen Effekt auf den Sauerstoffverbrauch verbunden. Als Wirkungsmechanismus wird eine Hemmung der Natrium-Kalium-ATPase angenommen, doch ist der Einfluss deutlich geringer als der Effekt der Herzglykoside. Daneben postulieren verschiedene Arbeitsgruppen eine Vielzahl von weiteren Mechanismen, die durch Tierversuche oder In-vitro-Untersuchungen gestützt werden.

Klinische Studien gehen bisher nicht über eine Dauer von acht Wochen hinaus, was ihre Aussagekraft stark einschränkt. Zudem beziehen sie sich meist auf sehr subjektive Endpunkte. Die neue SPICE-Studie wurde auf vier Jahre angelegt und bleibt abzuwarten.

Empfehlungen für die Präparateauswahl

Bis zum Vorliegen aussagekräftigerer Daten empfiehlt Blaschek eine Tagesdosis von mindestens 160 mg, besser etwa 900 mg Extrakt bei einem Drogen-Extrakt-Verhältnis von 4 bis 7:1. Extraktionsmittel sollten möglichst 45% Ethylalkohol oder 70% Methylalkohol sein. Die Inhaltstoffe sollten vorzugsweise auf 4 bis 20 mg Flavonoide oder 30 bis 170 mg oligomere Procyanidine standardisiert werden.

Ein Vergleich der im Handel befindlichen Zubereitungen zeigt enorme Differenzen hinsichtlich der Extraktmengen. Bedauerlicherweise ist derzeit kein Präparat auf Flavonoide und Procyanidine gleichzeitig standardisiert.

Neben- oder Wechselwirkungen sind bisher nicht bekannt, doch werden seit kürzerer Zeit zunehmend höhere Dosierungen angewendet, da hiervon eine bessere Wirkung erwartet wird. So können sich möglicherweise mit neuen Dosierungen in Zukunft neue Erkenntnisse über Neben- oder Wechselwirkungen ergeben. Für Kinder unter acht Jahren und Schwangere liegen keine Daten vor. Warnsymptome sind Ödeme, Atemnot oder Schmerzen in Herzgegend, Armen, Oberbauch oder im Halsbereich. Bei der Abgabe von Crataegus-Präparaten sollte ein Arztbesuch empfohlen werden, wenn die Beschwerden über sechs Wochen anhalten.