B. Ferger:Morbus Parkinson – Ätiologie und Th

Der englische Arzt James Parkinson veröffentlichte 1817 die klassische Monographie "The Shaking Palsy" und legte damit den Grundstein der Parkinson-Forschung. Der idiopathische oder primäre Morbus Parkinson ist mit einem Anteil von 70 bis 80% die größte diagnostizierte Untergruppe der Parkinson-Syndrome. Ursache ist eine Degeneration dopaminerger Nervenzellen der Substantia nigra, die zum Striatum projizieren (s. Schema).

Differenzialdiagnose

Obwohl sich die Differenzialdiagnose in den letzten Jahren verbessert hat, ist jede fünfte Diagnose idiopathischer Morbus Parkinson falsch gestellt. Außer symptomatischen Parkinson-Syndromen (siehe Kasten) werden insbesondere die Multisystematrophie und die supranukleäre Blicklähmung häufig mit der idiopathischen Parkinson-Erkrankung verwechselt. Die Differenzialdiagnose bei Morbus Parkinson könnte durch den Einsatz von biochemischen, molekularbiologischen und modernen bildgebenden Verfahren wie PET (Positronenemissionstomographie), SPECT (Single-Photon-Emissionscomputertomographie) oder NMR (Kernspinresonanztomographie) verbessert werden.

Diese Verfahren stehen aus Kostengründen für die Diagnosestellung breiter Bevölkerungsschichten nicht zur Verfügung. Es besteht immer noch der Irrglaube, dass jüngere Patienten nicht von der Parkinson-Erkrankung betroffen sein können. Eine frühe Diagnose hängt daher stark von der Aufklärung der Bevölkerung über die frühen Symptome der Parkinson-Erkrankung und noch mehr von dem Erfahrungsschatz des behandelnden Arztes ab.

Ursachen der Parkinson-Erkrankung

Bei der Geburt sind 300 000 dopaminerge Nervenzellen im Mittelhirn vorhanden, bei 80-Jährigen sind sie auf etwa die Hälfte bis ein Drittel reduziert. Durch endogene Kompensationsmechanismen kommt es aber erst bei einem Verlust von 70% der ursprünglichen Neuronen zur klinischen Manifestation der Parkinson-Krankheit [2] (Leitsymptome siehe Kasten). Verschieden pathogenetische Faktoren werden für den dopaminergen Zellverlust diskutiert (s. u.). Eine erhöhte oxidative Belastung der Substantia nigra pars compacta durch eine gestörte Homöostase Radikal-erzeugender und Radikal-abwehrender Reaktionen scheint in der Kaskade des dopaminergen Zelltodes die zentrale Rolle zu spielen. Die eigentlichen Ursachen sind aber immer noch unbekannt [3]. Die Erforschung der Pathogenese der Parkinson-Erkrankung stützt sich auf die experimentelle Neurologie und Pharmakologie sowie auf neuropathologische Untersuchungen an Gehirnen verstorbener Parkinson-Patienten.

Symptomatische Therapie

Im Vordergrund der Behandlung der Parkinson-Erkrankung steht aus praktischen Gründen die Verbesserung der Symptomatik. Eine symptomatische Therapie wurde nach Entdeckung des dopaminergen Defizits im nigrostriatalen System in Gehirnen von Parkinson-Patienten (s. Grafik) [4] durch die Einführung des Dopamin-Precursors Levodopa (L-Dopa) zur Dopaminsubstitution ermöglicht [5, 6]. Gerade in den letzten Jahren wurden weitere pathogenetische Faktoren identifiziert und entsprechende Arzneistoffe zur Therapie eingeführt (Tab. 1) [13].

MedNet Parkinson

Das kürzlich vom Bundesministerium für Bildung und Forschung bewilligte Programm "Medizinisches Kompetenznetzwerk Parkinson-Syndrom" (MedNet Parkinson) soll helfen, die Therapie der Parkinson- Erkrankung durch optimierte Kommunikationswege zu verbessern. Prof. Dr. Oertel (Marburg), Koordinator des MedNet-Projektes, verwies kürzlich auf die guten Möglichkeiten, die sich für Arzt und Patienten ergeben. So sollen bundesweit an ausgewählten Zentren standardisierte anonymisierte Patientendaten im Hinblick auf die Krankheitsprogression unter verschiedenen Therapieformen gesammelt werden.

Ein weiteres Ziel ist die Erfassung von Nebenwirkungen der Parkinson-Medikamente unter Praxisbedingungen. Diese Daten liefern wertvolle Hinweise für Neueinstellung oder Umstellung der Therapie. Langfristig wird der niedergelassene Arzt schon bei der Diagnosestellung online auf die gesammelten Daten des MedNet-Programms zugreifen und die Therapie seines Patienten daraufhin ausrichten können.

Außerdem steht jetzt bereits über eine Hotline ein Expertenteam zur Verfügung, das innerhalb von 24 bis 48 Stunden qualifizierte Therapiehilfen zu individuellen Fragestellungen geben kann. Die verschiedenen Fallberichte und klinischen Studien sollen ausgewertet werden, um unabhängig von Firmeninteressen möglichst objektiv über die Präferenz oder Äquivalenz von Arzneistoffen zur Behandlung von Parkinson-Patienten informieren zu können. Weitere Projekte umfassen: den Aufbau einer anonymisierten DNA-Bank von Parkinson-Patienten, die Suche nach einfachen diagnostischen Verfahren, das Studium der Risikofaktoren für das Auftreten von psychiatrischen Nebenwirkungen unter Parkinsonmedikamenten sowie eine pharmakoökonomische Analyse.

Potenzielle Neuroprotektion

Ein Aufhalten des chronisch-progredienten Verlaufs der Parkinson-Erkrankung oder gar die kurative Therapie ist derzeit nicht zu verwirklichen. Aber viele Forscher arbeiten, ausgehend von dem Wissen über die pathogenetischen Faktoren der Krankheit, an Strategien der potenziellen Neuroprotektion (Tab. 2).

Experimentelle Untersuchung von Neuroprotektiva

Zur experimentellen Überprüfung der potenziellen neuroprotektiven Ansätze werden Tiermodelle an Nagern und Primaten angewendet, die mit Hilfe von dopaminergen Neurotoxinen wie MPTP (1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin) oder 6-Hydroxydopamin (Abb. 1) morphologische und biochemische Charakteristika der Parkinson-Erkrankung induzieren.

Übrigens ist die Wirkung von MPTP, dem derzeit am häufigsten angewendeten dopaminergen Neurotoxin, Anfang der 80er Jahre durch Zufall entdeckt worden. Lokal gehäuft trat bei jungen Rauschgiftabhängigen eine ausgeprägte Parkinson-Symptomatik auf. Die Autopsie eines Rauschgiftabhängigen ergab, dass bei der Herstellung des Rauschgiftes Meperidin versehentlich MPTP als Verunreinigung synthetisiert wurde. MPTP führte rasch zu selektiver und irreversibler Zerstörung dopaminerger Nervenzellen bzw. Tyrosinhydroxylase-positiver Nervenzellen der Substantia nigra, die in ähnlicher Weise im Lauf von Jahrzehnten auch bei Parkinson-Patienten auftritt [8].

Die Tyrosinhydroxylase (TH) ist das geschwindigkeitsbestimmende Enzym bei der Biosynthese des Dopamins. Hinweise auf neuroprotektive Substanzen können aus Untersuchungen gewonnen werden, bei denen die durch MPTP induzierte Abnahme des Dopamingehaltes im Striatum und der Verlust von TH-positiven Zellen der Substantia nigra antagonisiert wird. Die Bestimmung von Dopamin aus striatalem Gewebe erfolgt mittels HPLC (Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie) und die Bestimmung TH-positiver Zellen mit Hilfe von immunhistochemischen Färbungen oder radioaktiv-markierten In-situ-Hybridisierungssonden (Abb. 2, Abb. 3, Abb. 4 und Abb. 5).

Neuropathologische Untersuchungen

In London wurde die "Brain-Bank" gegründet, um mit biochemischen und molekularbiologischen Methoden die Parkinson-Erkrankung intensiver erforschen zu können. Parkinson-Patienten stellen nach ihrem Tode ihr Gehirn der Brain-Bank zur Verfügung. Das Gehirn wird von einem Team in zwei Hälften geteilt und für weitere Untersuchungen vorbereitet. Eine Gehirnhälfte wird nach Fixierung mit klassischen histologischen und immunhistochemischen Methoden untersucht, wobei die vom behandelnden Arzt gestellte Diagnose überprüft wird.

Die andere Gehirnhälfte wird tiefgefroren und mit molekularbiologischen und neurochemischen Methoden (z. B. Dopamin-Bestimmung) weiteruntersucht. Die Gewebeproben werden sorgfältig asserviert und die Ergebnisse dokumentiert. Die Gewebeproben stehen auf Anfrage auch anderen Parkinson-Forschern weltweit zur Verfügung.

Neurostimulation

Am Ende der Pharmakotherapie stehen nach anfänglich gutem Ansprechen oft die Unwirksamkeit oder starke unerwünschte Nebenwirkungen wie zum Beispiel Dyskinesien (unwillkürliche Überbeweglichkeiten, Fluktuationen). Für pharmakotherapieresistente Patienten bietet sich seit 2 bis 3 Jahren eine invasive Alternative: die Stimulation der subcorticalen Hirnregionen, die an der Entstehung des Morbus Parkinson beteiligt sind (s. die einleitende Grafik) mit einem implantierten Impulsgenerator ("Hirnschrittmacher"): Ein Neurochirurg implantiert während einer stereotaktischen Operation eine Elektrode in ein Gehirnareal, das vorher nach der individuellen Symptomatik des Patienten ausgewählt wurde. Die Elektrode wird mit einem programmierbaren Impulsgenerator verbunden, der unter dem Schlüsselbein implantiert wird. Durch elektrische Impulse werden über die Elektroden bestimmte pathophysiologisch veränderte Gehirngebiete reversibel blockiert.

Gute Erfahrungen liegen mit der Stimulation des Thalamus vor, die den Tremor-auslösenden rhythmischen Entladungen von Nervenzellen entgegenwirkt. Vor kurzem erfolgte durch die FDA (Food and Drug Administration) auch in den USA die Genehmigung der Anwendung, die in Europa schon länger mit Erfolg praktiziert wird. Auch die pathologisch gesteigerte Hemmung ("Overinhibition") des Globus pallidus internus auf den Thalamus lässt sich reversibel reduzieren, indem man eine Elektrode am Nucleus subthalamicus implantiert. Studien mit der Stimulation des Nucleus subthalamicus, des Globus pallidus und des Thalamus werden in verschiedenen Zentren mit Erfolg durchgeführt. Von der Tiefenhirnstimulation wird erwartet, dass sie bei allen Leitsymptomen der Parkinson-Erkrankung und auch bei den durch Levodopa hervorgerufenen Dyskinesien wirksam ist.

Nach einer Schätzung von DeLong, USA, könnten 10 bis 20% der Patienten, die zum Teil 30 Jahre oder länger mit der Parkinson-Erkrankung leben, von der Tiefenhirnstimulation profitieren. Diese reversible Methode scheint die irreversiblen Läsionsmethoden wie die Thalamotomie und Pallidotomie, die, bildlich gesprochen, ein Loch in das Gehirn brennen, abzulösen. Dies brachte einer der Pioniere der Tiefenhirnstimulation, Prof. Dr. Benabid, Grenoble, durch den folgenden Ausspruch zum Ausdruck: "Don't make a hole into a sick brain!"

Apomorphin-Pumpe

Bevor zu einer operativen Methode gewechselt wird, sollte das ganze Spektrum der pharmakotherapeutischen Möglichkeiten ausgeschöpft werden. Hier gilt Apomorphin als ultima ratio. Wenn der Dopaminagonist mit kurzer Halbwertszeit (ca. 20 min) über eine Perfusionspumpe subkutan im Abdominalbereich appliziert wird, lässt sich eine erstaunliche Verbesserung von Dyskinesien und motorischen Fluktuationen erreichen. Die emetische Wirkung des Apomorphins stellt bei dieser Behandlungsform kein Problem dar. Allerdings bedarf die Einstellung der Patienten großer Erfahrung und muss unter klinischer Kontrolle nach individuellen Kriterien erfolgen.

Wachstumsfaktoren und Zytokine

Vor kurzem ist es einer Heidelberger Forschergruppe unter der Leitung von Prof. Dr. Unsicker gelungen, den Wirkmechanismus des dopaminergen Wachstumsfaktors GDNF (glial cell line-derived neurotrophic factor) weiter aufzuklären. Lin und Mitarbeiter hatten GDNF 1993 entdeckt [9]; daraufhin wurde GDNF in verschiedenen experimentellen Parkinsonmodellen [10] zur Protektion und Regeneration dopaminerger Nervenzellen favorisiert.

Es wurden auch klinische Studien mit GDNF am Menschen durchgeführt, die aber in ihrem vorläufigen Ergebnis die in sie gesetzten Erwartungen nicht erfüllen konnten. Die Arbeitsgruppe von Unsicker revidierte die einseitige Betrachtung von GDNF als neuroprotektives Wirkprinzip. Ihre Untersuchungen belegen, dass für eine neuroprotektive Wirkung das Zusammenwirken von GDNF mit dem Zytokin TGFβ (transforming growth factor β) erforderlich ist. Proteine wie Wachstumsfaktoren und Zytokine müssen lokal, d. h. intrazerebral, verabreicht werden, weil sie die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden können. Mit Hilfe der Biotechnologie will man dies ändern, ohne dass die Blut-Hirn-Schranke ihre Schutzfunktion einbüßt.

Immunophilin-Liganden

Ein hoffnungsvoller Ausblick für eine nicht-invasive Parkinsontherapie könnten die Immunophilin-Liganden sein. Immunophiline sind Rezeptorproteine für immunsuppressive Pharmaka wie beispielsweise Ciclosporin A oder für die Makrolidantibiotika FK506 und Rapamycin. Kürzlich wurde ein neuer Immunophilin-Ligand beschrieben, der nach oraler Gabe ZNS-effektiv war und preferentiell an geschädigten Nerven wirkte [11]. Im Gegensatz zu Arzneistoffen, die prophylaktisch oder kurz nach einer Schädigung gegeben werden, um den Zelltod zu verlangsamen bzw. aufzuhalten, wird von den Immunophilin-Liganden erwartet, dass sie auch noch Wochen nach einer Zellschädigung die Neuronen regenerieren [12].

Schlussfolgerung

Abschließend kann der Feststellung, dass in den letzten zwei Jahren zur Therapie von Parkinson-Patienten mehr erreicht wurde als in den 20 Jahren zuvor (Oertel), nur beigepflichtet werden. Trotzdem ist die Ursache des dopaminergen Zelltodes noch nicht aufgeklärt, und es steht noch keine kurative Therapie zur Verfügung. Die Erforschung der Parkinson-Erkrankung bleibt daher eine drängende interdisziplinäre Aufgabe.

Kastentext: Symptomatische Parkinson-Syndrome [1]

Vom idiopathischen Parkinson-Syndrom sind symptomatische Parkinson-Syndrome zu unterscheiden. Ihre Ursachen sind hauptsächlich