Klassische und innovative Antidiabetika

Die drei Phänomene sind zwar nicht unabhängig voneinander, sie scheinen jedoch je nach Subtyp der Erkrankung von unterschiedlicher Bedeutung zu sein. Wahrscheinlich steht beim normalgewichtigen Typ 2-Diabetiker (Krankheitsbeginn häufig nach dem 60. Lebensjahr) die Insulinstarre, beim Übergewichtigen – also bei der Mehrheit der Erkrankten – die Insulinresistenz im Vordergrund. In diesen Fällen kann die Insulinresistenz anfangs durch eine höhere Insulininkretion kompensiert werden. Eine Glucoseintoleranz mit Erhöhung der Nüchternglucosespiegel tritt erst ein, wenn die pankreatische Inkretion mit der Resistenzentwicklung nicht mehr mithalten kann oder sogar vermindert wird.

Insulinotrope Arzneimittel

Die pharmakotherapeutischen Ansätze bei Diabetes mellitus Typ 2 können in die insulinotropen und die nicht-insulinotropen Maßnahmen unterteilt werden. Die Gruppe der insulinotropen Substanzen wurde bislang durch die Stoffgruppe der Sulfonylharnstoffe (Leitsubstanz Glibenclamid) repräsentiert, deren Wirkung eine Hemmung des ATP-abhängigen K+-Kanals an der B-Zelle zugrunde liegt.

Die Gruppe der K+-Kanal-Hemmstoffe wurde in jüngster Zeit durch Repaglinide (Novo-Norm®) erweitert, das nicht zu den Sulfonylharnstoffen gehört. Es unterscheidet sich von den klassischen Hemmstoffen durch eine raschere Kinetik (Halbwertzeit der Elimination < 1h). Bei Einnahme von Repaglinide zu den Mahlzeiten sollten es seine pharmakokinetischen Eigenschaften erlauben, die Steigerung der Insulininkretion auf die postprandiale Phase zu beschränken und auf diese Weise eine länger anhaltende Hyperinsulinämie und das Risiko schwerer Hypoglykämien zu reduzieren.

Metformin

Bei den nicht-insulinotrop wirkenden Antidiabetika sind das Biguanid Metformin und die α-Glucosidasehemmstoffe Acarbose und Miglitol einzuordnen. Diese Gruppe wird wahrscheinlich in der nahen Zukunft durch Substanzen, die ein neues Wirkprinzip darstellen, nämlich die Agonisten am γ-Subtyp des Peroxisomen-Proliferation-aktivierten Rezeptors (PPAR), erweitert werden. Das Biguanid Metformin trat in den letzten Jahren aus seiner "Reservestellung" heraus, in die es nach schweren Arzneimittelzwischenfällen mit anderen Biguaniden in den 70er Jahren geraten war.

Die im Vergleich zu früheren Jahren jetzt günstigere Bewertung von Metformin beruht auf der Erkenntnis, dass

Glitazone

Die Gruppe der PPARγ-Agonisten wird chemisch zunächst voraussichtlich durch die Glitazone (Pioglitazon, Rosiglitazon) vertreten sein. Die umfangreichste Erfahrung liegt bislang mit Troglitazon vor, welches in den USA und Japan zugelassen ist, in Deutschland aber aufgrund seiner Hepatotoxizität wahrscheinlich nicht zugelassen werden wird. Bei dem PPAR handelt es sich um einen Rezeptor im Zellkern, dessen Aktivierung die Transkription von Genen zu modulieren vermag.

Zahlreiche Hinweise sprechen für die Hypothese, dass die Bildung von Signalstoffen im Fettgewebe, die für die Insulinresistenz verantwortlich gemacht werden, unter dem Einfluss dieser Wirkstoffe vermindert ist. Ein Wirkstoff zur Rückführung der Insulinresistenz beim Typ 2-Diabetes ist heiß ersehnt, und entsprechend groß ist die mit den Glitazonen verbundene Hoffnung. Doch die leberschädigende Wirkung von Troglitazon, die tierexperimentelle Beobachtung einer Zunahme von Kolonkarzinomen und die Unsicherheit bezüglich der Spezifität und der Langzeitverträglichkeit dieses neuen Wirkprinzips, das modulierend in die Transkription eingreift, werfen einen Schatten auf die Glitazone.