Antiarrhythmika: Dofetilid zur Therapie des Vorhofflimmerns

Dofetilid ist als Kapseln zu je 125, 250 oder 500 µg in den USA im Handel und gehört wie Amiodaron und Sotalol zu den Klasse-III-Antiarrhythmika. Es blockiert den Auswärtsstrom von Kaliumionen in der Repolarisationsphase und verlängert so das Aktionspotenzial. Verfrüht einsetzende Erregungen werden unterdrückt, da die effektive Refraktärzeit des Herzmuskels zunimmt. Dofetilid ist ein sehr selektiv wirkender Arzneistoff, der keinerlei Auswirkungen auf das Ruhepotenzial, die Funktion des Sinusknotens, die Höhe des Aktionspotenzials oder die Leitungsgeschwindigkeit im Herzmuskel hat.

Die orale Bioverfügbarkeit von Dofetilid liegt bei etwa 96%. Maximale Plasmaspiegel werden nach 2 bis 3 Stunden erreicht. Verschiedene Studien zeigen einheitlich, dass eine lineare Beziehung zwischen Dosis und Plasmakonzentration vorliegt. Nimmt der Patient die Kapsel nach dem Essen ein, verzögert sich im Vergleich zum nüchternen Zustand zwar die Resorptionsgeschwindigkeit, aber die Höhe der maximalen Plasmaspiegel ändert sich nicht.

Herzrhythmusstörungen zu Therapiebeginn möglich

Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Dofetilid wurden intensiv untersucht, indem Patienten entweder zweimal täglich je 1 mg oral über 24 Tage oder 1 mg oral nur morgens intermittierend an den Tagen 1, 5, 10, 17 und 24 erhielten.

Besonderes Augenmerk galt dabei der Feststellung, dass Dofetilid dosisabhängig das QTc-Intervall (frequenzkorrigiertes QT Intervall) verlängert, denn eine QTc-Verlängerung erhöht das Risiko für tachykarde ventrikuläre Rhythmusstörungen, so genannte Torsade de pointes. Bei der diskontinuierlichen Gabe verlängerte sich das QTc-Intervall nach jeder Einnahme. Die kontinuierliche Verabreichung dagegen hatte zum Vorteil, dass Pharmakokinetik und Pharmakodynamik klar vorhersehbar waren.

In den ersten beiden Tagen nahm das QTc-Intervall ständig zu, da parallel auch die Plasmakonzentration anstieg. Da sich die Plasmakonzentration von Dofetilid nach 2 bis 3 Tagen im Steady state befindet, wurde die QTc-Verlängerung nach dem zweiten Applikationstag geringer und blieb über die restlichen 3 Wochen des Beobachtungszeitraums stabil.

Das bedeutet: bei einer Neueinstellung auf Dofetilid sollte der Patient die ersten drei Tage stationär überwacht und das QTc-Intervall über EKG kontrolliert werden. Eine Blutspiegelbestimmung von Dofetilid ist derzeit noch nicht möglich, und auch der therapeutische Blutspiegelbereich ist unbekannt.

Nierenfunktion beeinflusst Dosierung

Besondere Beachtung verdient die Ausscheidung von Dofetilid, denn nur 20% des Arzneistoffs werden metabolisiert, etwa 80% erscheinen unverändert im Urin. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt bei nierengesunden Patienten rund zehn Stunden, verlängert sich jedoch bei Niereninsuffizienz. In diesem Fall muss die Dosis anhand der Kreatinin-Clearance angepasst werden. Ansonsten besteht aufgrund erhöhter Plasmaspiegel die Gefahr von Herzrhythmusstörungen.

Folgende Dosierungsempfehlungen werden bei zweimal täglicher Einnahme gegeben: je 500 µg bei einer Kreatinin-Clearance > 60 ml/min, je 250 µg bei 40 bis 60 ml und je 125 µg bei 20 bis 40 ml. Bei einer Kreatinin-Clearance unter 20 ml ist Dofetilid kontraindiziert.

Dofetilid wirksamer als Flecainid

Eine intravenöse Dofetilid-Gabe wurde in mehreren kleinen klinischen Studien auf ihre Wirkung untersucht, Patienten mit Vorhofflimmern oder Vorhofflattern wieder in den Sinusrhythmus zu überführen. In einer plazebokontrollierten Untersuchung an 91 Patienten war eine 15-minütige Dofetilid-Infusion von 4 µg/kg bei 12% der Patienten erfolgreich; eine Dosisverdopplung auf 8 µg/kg ließ die Konversionsrate auf 31% ansteigen. Die Plazebobehandlung hatte keinen Effekt.

Im Vergleich zu Flecainid schnitt Dofetilid in einer Studie zur Therapie von Vorhofflattern deutlich besser ab: Während Flecainid 2 mg/kg i. v. über 10 min nur 9% der Patienten in den Sinusrhythmus überführte, waren es 70% nach einer 15-minütigen Infusion von Dofetilid 8 µg/kg (p < 0,01). Dabei dauerte es durchschnittlich 33 min, bis die Rhythmusstörung behoben war.

Dofetilid wirksamer als Sotalol

Um festzustellen, ob eine orale Dofetilid-Gabe ebenfalls in der Lage ist, Patienten mit Vorhofflimmern oder Vorhofflattern wieder in den Sinusrhythmus zu überführen und dort auch zu halten, wurden zwei Dosis-Wirkungs-Studien (EMERALD, European and Australian Multicenter Evaluative Research on Atrial Fibrillation Dofetilide, und SAFIRE-D, Symptomatic Atrial Fibrillation Investigative Research on Dofetilide) durchgeführt. Insgesamt 996 Patienten erhielten zweimal täglich 125, 250 oder 500 µg Dofetilid oder Plazebo.

Dofetilid zeigte in beiden Studien fast identische klar dosisabhängige Konversionsraten in den Sinusrhythmus: 6% für Dofetilid 125 µg/kg, 10 bis 11 % für Dofetilid 250 µg, 29 bis 30% für Dofetilid 500 µg und 1% für Plazebo. Die Rhythmusstörung konnte bei etwa 70% der Patienten bereits nach zwei bis drei Tagen behoben werden.

Die EMERALD-Studie verglich zusätzlich Dofetilid mit Sotalol. Man stellte fest: Mit einer Dofetilid-Behandlung konnten dosisabhängig mehr Patienten in den Sinusrhythmus gebracht werden als mit Sotalol (29% bei zweimal täglich Dofetilid 500 µg im Vergleich zu nur 6% bei zweimal täglich 80 mg Sotalol, p < 0,05). Nach einer Therapiedauer von drei, sechs oder zwölf Monaten blieben unter Dofetilid auch mehr Patienten im Sinusrhythmus als unter Sotalol (p < 0,05).

Überlebensrate bei Herzerkrankungen unverändert

Nach diesen positiven Ergebnissen für Dofetilid schien es lohnenswert zu sein, herauszufinden, ob dieses Antiarrhythmikum auch Auswirkungen auf die Überlebensrate bei Herzerkrankungen hat.

Die DIAMOND-Studien (Danish Investigators of Arrhythmia and Mortality on Dofetilid) sollten feststellen, ob Dofetilid die Mortalität bei Patienten mit stark eingeschränkter Auswurfleistung des linken Ventrikels reduziert. Dazu wurden Patienten eingeschlossen, die kürzlich einen Herzinfarkt erlitten hatten oder bei denen eine mäßige bis schwere Herzinsuffizienz vorlag.

Die orale Dofetilid-Gabe konnte zwar die Überlebensraten nach einem Jahr im Vergleich zu Plazebo nicht verbessern, jedoch ergab eine Subgruppenanalyse der Patienten, die bei Studienbeginn unter Vorhofflattern oder Vorhofflimmern litten, dass unter der Dofetilid-Behandlung signifikant mehr Patienten wieder in den Sinusrhythmus überführt und dort auch bis zum Studienende gehalten werden konnten.

Dofetilid bei supraventrikulären Arrhythmien

Um zu klären, ob Dofetilid die Überlebensrate von Patienten mit supraventrikulären Arrhythmien verändert, wurden zehn randomisierte klinische Studien zusammengefasst, in denen Dofetilid oral gegen Plazebo verglichen wurde. Die Dofetilid-Therapie wirkte sich dabei weder auf das Überleben von Patienten mit chronischem Vorhofflimmern oder -flattern, anfallsweisem Vorhofflimmern oder -flattern oder anfallsweiser supraventrikulärer Tachykardie aus.

Günstiges Nebenwirkungsprofil

Nach den bisherigen Untersuchungen scheint Dofetilid nur minimale Nebenwirkungen zu haben und gut tolerierbar zu sein. Blutdruck und Pulsfrequenz wurden in den meisten Studien nicht oder nur minimal verändert. Die wichtigste Nebenwirkung von Dofetilid sind Torsade de pointes, die dosisabhängig von 0,3% (250 µg zweimal täglich) bis zu 10,5% (500 µg zweimal täglich) auftraten. Das Risiko scheint bei Frauen und bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Herzinsuffizienz erhöht zu sein. Torsade de pointes unter Dofetilid treten deutlich weniger auf, wenn die Dosis anhand der Kreatinin-Clearance und des Körpergewichts angepasst wird. Ferner beobachtete man Kopfschmerzen, Sinustachykardie, Muskelkrämpfe, Brustschmerzen, Schwindelgefühl, Flatulenz und Durchfall, die jedoch allesamt nur schwach ausgeprägt und von vorübergehender Natur waren.

Interaktionen möglich

Dofetilid wird zu einem geringen Teil über das Cytochrom-P450-3A4-Isoenzym (CYP3A4) metabolisiert. Da Cimetidin, Ketoconazol oder Makrolidantibiotika dieses Enzym hemmen und folglich zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Dofetilid führen, sind diese Arzneistoffe bei Patienten unter Dofetilid-Behandlung kontraindiziert. Ketoconazol und Cimetidin sind neben Trimethoprim zusätzlich kontraindiziert, weil sie den Kationentransporter in der Niere hemmen, über den die Elimination von Dofetilid zum Teil erfolgt. Verapamil erhöht die Resorption von Dofetilid, führt somit zu gesteigerten Plasmaspitzen und sollte ebenfalls nicht gleichzeitig mit Dofetilid verabreicht werden.

Pharmakodynamische oder pharmakokinetische Wechselwirkungen mit Digoxin, Propranolol oder dem in den USA gebräuchlichen Antikoagulans Warfarin konnten nicht beobachtet werden. Dies ist besonders positiv anzumerken, da solche Arzneistoffe üblicherweise bei Patienten mit Vorhofflimmern oder Vorhofflattern zum Einsatz kommen.

Ranitidin, Omeprazol, aluminiumhaltige Antazida, Phenytoin, Theophyllin oder Glibenclamid beeinflussen die Metabolisierung von Dofetilid nicht. Auch mit keinem anderen Arzneistoff, der gleichzeitig mit Dofetilid verabreicht wurde, traten bis jetzt Interaktionen auf. Dabei ist allerdings zu berücksichtigen, dass nur eine geringe Anzahl Arzneistoffe in klinischen Studien untersucht wurde.

Herzrhythmusstörungen vermeiden

Vorsicht scheint allerdings bei gleichzeitiger Gabe von Substanzen geboten, die wie Dofetilid das QT-Intervall verlängern und damit Rhythmusstörungen auslösen können. Dazu gehören Cisaprid (Zulassung ruht in Deutschland wegen des Risikos von Torsade de pointes!), Haloperidol, trizyklische Antidepressiva, Astemizol, Erythromycin und Antiarrythmika der Klassen I und III.

Bei der Umstellung eines Patienten von einem Antiarrhythmikum der Klassen I oder III sollte daher ein Zeitabstand von mindestens drei Plasmahalbwertszeiten eingehalten werden. Da die Pharmakokinetik von Amiodaron sehr schwer vorhersagbar ist, gilt bei einer vorherigen Therapie mit Amiodaron sogar eine Wartezeit von mindestens 3 Monaten oder bis die Amiodaron-Plasmaspiegel unter 0,3 µg/ml gefallen sind.

Literatur: Lenz, T. L., D. E. Hilleman: Dofetilide: A new antiarrhythmic agent approved for conversion and/or maintenance of atrial fibrillation/atrial flutter. Drugs of Today 36, 759 - 771 (2000).