Morbus Alzheimer: Donepezil zur First-line-Therapie

In Deutschland leiden epidemiologischen Studien zufolge bis zu 1,6 Millionen Menschen an einer Demenz. Die Demenz ist ein vielschichtiges Syndrom, hinter dem sich vielfältige Erkrankungen verbergen können. Die häufigste Form der Demenz ist mit etwa 60% die Alzheimer-Krankheit. Sie ist charakterisiert durch einen schleichenden Beginn und einen progredienten Krankheitsverlauf, bei dem es zu kognitiven Störungen, Verhaltenssymptomen wie Aggressivität und Apathie und zu einem zunehmenden Verlust von Alltagskompetenzen kommt.

Mehr Ältere

Die zunehmende Alterung der deutschen Bevölkerung führt durch die zu niedrigen Geburtenraten zu einer relativen Verschiebung des Anteils der über 60-Jährigen an der Bevölkerung von derzeit 21% auf über 33% in 30 Jahren. Durch die gestiegene und weiter steigende Lebenserwartung wird auch die absolute Zahl an älteren Menschen in Deutschland stark ansteigen: von 13 Mio. im Jahre 2000 auf knapp 23 Mio. Mitbürger im Alter über 65 Jahren im Jahre 2035.

Demenz-Erkrankungen sind im Alter häufiger

Die Häufigkeit der Alzheimer-Erkrankungen ist stark altersabhängig. Um das sechzigste Lebensjahr spielen Demenzen mit einer Prävalenz von 1% noch eine vergleichsweise geringe Rolle. Danach verdoppelt sich die Häufigkeit fast alle 5 Jahre: So sind in der Altersgruppe der 70- bis 74-Jährigen etwa 5% betroffen, bei den über 90-Jährigen sind es bereits 40%. Dies führt zu einem enormen Anstieg der Zahl von Demenz-Erkrankten in der Zukunft. Sind heute knapp 1 Mio. in Deutschland an Demenz erkrankt, so wird diese Zahl bis zum Jahr 2050 auf 2 300 000 Betroffene ansteigen.

Die sozioökonomische Bedeutung der Krankheit

Die adäquate medizinische und soziale Versorgung von Alzheimer-Patienten steht angesichts beschränkter finanzieller Ressourcen bei der gesetzlichen Kranken- und Pflegeversicherung im kritischen Blickpunkt der Öffentlichkeit. Während die gesetzlichen Krankenkassen pro Patient und Jahr in Deutschland ca. 2000 DM für ärztliche Leistungen und Medikamente aufwenden, muss die Pflegeversicherung ca. 25 000 DM pro Patient jährlich zur Verfügung stellen. Die Hauptlast wird jedoch durch die Familien getragen, die die Betreuung und Pflege der Alzheimer-Patienten übernehmen.

Der demografische Umbau führt jedoch zu einer Veränderung der Möglichkeiten der Familienbetreuung. Männer über 80 Jahre leben zu 34% allein, dieser Anteil wird ansteigen. Über 80-jährige Frauen leben sogar zu 66% in Ein-Personen-Haushalten. Der Erhalt der selbstständigen Lebensführung ist daher für einen großen Anteil der älteren Menschen aufgrund ihrer Lebenssituation von entscheidender Bedeutung. Gerade für alleinstehende ältere Menschen bedeutet die Alzheimer-Erkrankung dann die Übersiedlung ins Pflegeheim.

Mit einfachen Tests zur Diagnose

Häufig werden erste Warnzeichen der Erkrankung als normaler Alterungsprozess abgetan und von dem Patienten geschickt hinter einer Fassade versteckt. Wichtig für eine erfolgreiche therapeutische Behandlung der Alzheimer-Demenz ist jedoch eine möglichst frühe und genaue Diagnosestellung. Dem Hausarzt kommt dabei eine zentrale Rolle zu. Er kennt seine älteren Patienten häufig seit vielen Jahren und kann daher erste Veränderungen am ehesten feststellen.

Eine sorgfältige diagnostische Abklärung erster Anzeichen kognitiver Störungen ist notwendig, um behebbare Ursachen der Leistungsminderung auszuschließen und die Alzheimer-Demenz von anderen Erkrankungen und Demenzformen abzugrenzen. In den meisten Fällen ist die Diagnose der Alzheimer-Demenz heute mit relativ einfachen Mitteln möglich. Mit Hilfe psychometrischer Testverfahren, z. B. dem weit verbreiteten MMST (Mini Mental Status Test) und dem neu entwickelten DemTect, kann der Arzt Gedächtnis, Sprachvermögen sowie andere höhere kognitive Leistungen ohne großen Zeitaufwand überprüfen und subjektiv empfundene oder von Angehörigen berichtete Defizite objektivieren.

Von besonderer Bedeutung ist eine eingehende Anamnese und Fremdanamnese. Zusätzlich liefern in Zweifelsfällen moderne bildgebende Verfahren (CT, MRT, SPECT, PET) und Laboruntersuchungen wichtige diagnostische Hinweise.

Neue Chancen für die Frühdiagnostik

Neue Chancen der Frühdiagnostik bieten sich zunehmend durch die Bestimmung biologischer Marker im Liquor. Dabei spielen vor allem zwei Substanzen eine Rolle: das Tau-Protein und das Beta-Amyloid, deren Konzentration im Liquor aufgrund neuropathologischer Veränderungen im Gehirn der Alzheimer-Patienten verändert ist. Durch die Bestimmung dieser Biomarker lässt sich eine klinisch vermutete Alzheimer-Demenz oft bestätigen. In naher Zukunft tragen vermutlich weitere Biomarker dazu bei, die frühe Diagnose der Erkrankung zu vereinfachen.

Krankheitsverlauf und -progression

Im Anfangsstadium sind die Symptome einer Demenz-Erkrankung leicht und oft kaum merklich. Sie zeigen sich vor allem durch leichte Gedächtnislücken, Wortfindungsstörungen und Probleme mit der zeitlichen und örtlichen Orientierung. Im weiteren Verlauf der Erkrankung treten die zunehmenden Beeinträchtigungen kognitiver und globaler Funktionen sowie der Alltagskompetenz der Patienten immer mehr hervor: Neben der Abnahme der Gedächtnisleistung, der Urteilsfähigkeit und des Denkvermögens treten auch Veränderungen im Sozialverhalten sowie eine Verminderung der Affektkontrolle auf. Alltägliche Aufgaben können nicht mehr selbstständig bewältigt werden. Schließlich sind die Patienten nicht mehr in der Lage, den Alltag alleine und ohne fremde Hilfe zu meistern.

Pathogenese der Alzheimer-Demenz

Bereits mehrere Jahrzehnte, bevor das klinische Bild erste Hinweise auf demenzielle Veränderungen im Sinne einer Alzheimer-Demenz gibt, setzen neuropathologische Veränderungen im Gehirn ein. Zusätzlich zur Bildung von Neurofibrillen innerhalb der Nervenzellen entstehen fortschreitende extrazelluläre Ablagerungen amyloidhaltiger Plaques, die letztlich zu einem Verlust der Synapsen und einem Untergang der Neuronen führen. Infolge dieses neurodegenerativen Prozesses kommt es schließlich zur Ausbildung erster klinischer Symptome.

Geforscht wird derzeit an pharmakologischen Substanzen, welche die Zusammenlagerung der pathologischen Proteine verhindern, die zur Erkrankung führen. Diese Ansätze befinden sich jedoch noch in experimentellen Stadien. Die derzeit am überzeugendsten belegte Hypothese für die Entstehung der demenziellen Symptomatik bei der Alzheimer-Krankheit ist der durch den Neuronenuntergang hervorgerufene Mangel am Neurotransmitter Acetylcholin in der Hirnrinde.

Medikamentöse Behandlung mit Acetylcholinesterase-Hemmern

Da eine Heilung der Alzheimer-Krankheit derzeit noch nicht möglich ist, ist eine Verbesserung der Symptomatik und die Verlangsamung der Symptomprogression das primäre Therapieziel. Dies ist bei leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Demenz mittels medikamentöser Therapie möglich.

In der medikamentösen Behandlung der Alzheimer-Demenz nehmen Acetylcholinesterase-Hemmer einen wichtigen Platz ein. Sie bremsen den Abbau des aus den präsynaptischen Neuronen freigesetzten Neurotransmitters Acetylcholin durch das Enzym Acetylcholinesterase. Dadurch erhöht sich die Konzentration des Botenstoffes an den prä- und postsynaptischen Rezeptoren.

Die Wirkung von Donepezil ist gut belegt

Für kein anderes Antidementivum und keinen anderen Acetylcholinesterase-Hemmer ist die Wirksamkeit und Verträglichkeit in der Behandlung der leichten bis mittelschweren Alzheimer-Demenz so eindeutig und konsistent belegt wie für Donepezil (Aricept^®). Den Grundsätzen der Evidenz-basierten Medizin (EBM) folgend, sprach sich die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) in ihren Anfang 2001 neu aufgelegten Therapieempfehlungen zur Demenz aufgrund der überzeugenden Studienlage für Acetylcholinesterase-Hemmer bei leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Krankheit als Therapeutika der ersten Wahl aus.

Auch die britische Gesundheitsbehörde hat sich kürzlich für die Alzheimer-Behandlung mit Donepezil ausgesprochen. Für Nootropika einschließlich der in Deutschland häufig verordneten Ginkgo-Präparate liegen hingegen, so die AkdÄ, keine hinreichenden bzw. widersprüchliche Befunde zur Wirksamkeit vor.

Wirksam auch auf längere Sicht

In zwei groß angelegten Studien konnte nachgewiesen werden, dass Donepezil die Symptomprogression über einen Zeitraum von mindestens einem Jahr verzögern kann. So konnte in der "US Functional Survival Study" (Mohs, R., R. Doody et al. Eur. Neuropharmacol. 1999; 9 (Suppl. 5): S. 238) zum ersten Mal für einen Acetylcholinesterase-Hemmer in einer einjährigen plazebokontrollierten Studie der Nachweis erbracht werden, dass gegenüber der Plazebogruppe der Zeitraum bis zum prospektiv definierten Verlust von Alltagskompetenz unter Donepezil um 72% verlängert wird.

In einer kürzlich veröffentlichten Untersuchung konnte in einer Follow-up-Studie von 763 Alzheimer-Patienten, die zuvor an klinischen Studien teilgenommen hatten, eine Verzögerung der Heimeinweisung unter Donepezil nachgewiesen werden. Die erste demenzbezogene Pflegeheimeinweisung konnte dabei um über 21 Monate verzögert werden, wenn das Medikament mindestens 36 bis 48 Wochen eingenommen worden war. Das relative Risiko der Heimpflege wurde durch die Behandlung von 0,99 auf 0,57 erniedrigt. Die dauerhafte Pflegebedürftigkeit im Heim konnte bei 9- bis 12-monatiger Behandlung um 12 Monate verzögert werden. Das relative Risiko der permanenten Heimpflege sank unter der Behandlung von 1,08 auf 0,71.

Entlastung auch für Pflegepersonen

Die Alzheimer-Erkrankung ist nicht nur ein Problem der Patienten. Auch Betreuer und Pflegepersonen leiden unter dem progredienten Krankheitsverlauf. Die Betreuung eines Alzheimer-Patienten ist für Pflegepersonen – meistens sind es die Angehörigen – eine enorme Belastung. Das Erleben des geistigen Verfalls und schwieriger Verhaltensweisen wie Aggressionen, Wutausbrüche aber auch Depressionen erschweren die ohnehin anstrengende Pflege. Hier kann die medikamentöse Behandlung zur Entlastung führen: Jede Stunde Pflege, die durch eine wirksame Medikation eingespart werden kann, bedeutet einen erheblichen Gewinn an Zeit und Lebensqualität für die pflegenden Angehörigen. Bereits die Einsparung von einer Stunde täglich führt zu einer erheblichen körperlichen und seelischen Entlastung.

Weniger Aufwand bei der Pflege

Diese Ergebnisse ergänzen und bestärken die europäischen Daten. Die schwedische Forschergruppe von Wimo und Winblad vom Karolinska-Institut haben in der prospektiven, multinationalen, einjährigen, doppelblinden, randomisierten, plazebokontrollierten Einjahres-"NORDIC Study" 286 Patienten aus Skandinavien bezüglich der Wirkung einer Alzheimer-Behandlung mit Donepezil untersucht.

Neben den bereits bekannten Verbesserungen in kognitiven Fähigkeiten und in der Alltagskompetenz der behandelten Patienten, die nun auch über die Zeitdauer eines Jahres nachgewiesen werden konnten, wurden auch die Auswirkungen auf die pflegenden Angehörigen untersucht. Der durchschnittliche Pflegezeitaufwand konnte unter Behandlung von 11,0 Stunden auf 9,9 Stunden gesenkt werden. Die Zahl der Inanspruchnahme von Gesundheitsleistungen durch die pflegenden Angehörigen fiel von 811 in der Plazebogruppe auf 613 Kontakte in der Behandlungsgruppe.

Die Kosten für die Gesundheitsversorgung der pflegenden Angehörigen konnten sowohl im ambulanten als auch im stationären Bereich deutlich gesenkt werden. Die gesundheitsökonomische Analyse ergab trotz höherer medizinischer Aufwendungen in der behandelten Alzheimer-Patientengruppe deutlich geringere Gesamtaufwendungen durch Einsparungen bei Kosten wie ambulanten Pflegediensten, Essen auf Rädern und Tagespflege-Einrichtungen sowie den Gesundheitsversorgungskosten der pflegenden Angehörigen und deren Zeitaufwand. Über den Zeitraum eines Jahres ergaben sich pro Patient für die Behandlungsgruppe Einsparungen von 1100 US Dollar. Dabei sind die Aufwendungen für die Medikation der Patienten berücksichtigt.

Kastentext: Kein therapeutischer Nihilismus bei der Alzheimer-Demenz

Gedächtnis-, Orientierungs- und psychische Störungen wurden früher oft auf den einfachen Nenner gebracht "das ist im Alter eben so". Der "Grundtenor" der neuen Therapieempfehlungen bei Alzheimer bricht endlich und deutlich mit diesem z. T. nihilistischen Denken. Die Kommission verweist darauf, dass zum Beispiel Tumorerkrankungen oft ebenfalls schwer sind und bisher noch nicht zufriedenstellend behandelt werden können. Dennoch sei es in der Gesellschaft unumstritten, dass bei diesen Erkrankungen jede mögliche kleine Verbesserung und Erleichterung anzustreben ist. Genau dieses müsse auch für die Demenzkranken gelten, es sei "ärztliches Gebot". Die Kommission stellt zudem klar heraus, dass als therapeutisches Ziel nicht nur die Verbesserung der Symptomatik sondern auch eine Verlangsamung oder ein Stillstand der Progression angesehen werden müsse.

Die aktuellen Studien belegen die klinische Wirksamkeit von Donepezil (Aricept^®) nunmehr über 12 Monate. Die Behandlung führt zu Kosteneinsparungen, einer Verzögerung der stationären Pflege sowie einer zeitlichen als auch gesundheitlichen Entlastung der pflegenden Angehörigen. Die Behandlung aller geeigneten Alzheimer-Patienten ist daher medizinisch, ethisch und ökonomisch geboten. Zwar sprechen etwa ein Viertel aller Alzheimer-Patienten nicht auf Cholinesterase-Hemmer an, doch muss derzeit jeder Patient eine (ggfs. auch mehrere) Chancen mit Therapieversuchen bekommen.

Kastentext: Weitere Therapie-Optionen mit Donepezil

Der Nutzen einer spezifischen Therapie des cholinergen Defizits durch Cholinesterase-Hemmer ist für die Alzheimer-Krankheit und für die Lewy-Body-Demenz (LBD) gut etabliert und akzeptiert. Weniger bekannt ist, dass auch Patienten, die an einer Parkinson-Krankheit leiden und im Verlauf dieser Erkrankung eine Demenz entwickeln, von einer Therapie mit dem Cholinesterase-Hemmer Donepezil profitieren können, wie jetzt zum ersten Mal in einer plazebokontrollierten doppelblinden Pilotstudie gezeigt werden konnte. Bisher stehen den Ärzten keine geprüften therapeutischen Optionen für die kognitiven Defizite ihrer Parkinson-Patienten zur Verfügung, sodass hier ein großer Bedarf besteht. Entsprechend wird zurzeit ein umfangreiches Studienprogramm zur Bestätigung der Wirksamkeit und Verträglichkeit von Donepezil bei Parkinson und gleichzeitig bestehender Demenz geplant bzw. zum Teil schon durchgeführt.

Auch für überwiegend vaskulär bedingte Demenzen wird ein cholinerges Defizit diskutiert. Eine besondere diagnostische Herausforderung stellt hier die Abgrenzung zur Alzheimer-Krankheit dar, da diese oft von einer vaskulären Pathologie begleitet wird. Zwei große plazebokontrollierte Phase-III-Studien mit Donepezil an insgesamt über 1200 Patienten mit Demenz bei zerebrovaskulärer Erkrankung stehen unmittelbar vor der Auswertung. Diese Daten werden auch Aufschluss darüber geben, ob Patienten mit einer "wahrscheinlichen" vaskulären Demenz im gleichen Maße oder sogar noch deutlicher von einer cholinergen Therapie mit Donepezil profitieren als Patienten mit einer "möglichen" vaskulären Demenz. Bei der zweitgenannten Gruppe lassen die diagnostischen Kriterien auch Raum für die so genannte "mixed-type" Demenz, bei der Alzheimer- und der vaskulären Pathologie gemeinsam vorkommen. Von besonderer Bedeutung sind die Ergebnisse jedoch bei der erstgenannten Gruppe der "wahrscheinlichen" vaskulären Demenz, da hier die Studienresultate am wenigsten durch die Alzheimer-Pathologie beeinflusst werden.

Weitere Indikationsbereiche, bei denen nach ersten Einzelfallberichten mit einer cholinergen Stimulation positive Behandlungseffekte erzielt wurden, sind das Aufmerksamkeits-Defizit-Syndrom bei jugendlichen Patienten, kognitive Defizite bei Patienten mit Multipler Sklerose sowie die Alzheimer-ähnlichen Veränderungen bei Patienten mit Down-Syndrom.