Transplantationsmedizin: Vorsicht beim Wechsel der Ciclosporin-Formulierung

Das Immunsuppressivum Ciclosporin ist ein Medikament mit einer geringen therapeutischen Breite, sodass auch geringe Unterschiede in der tatsächlichen Substanzexposition zu erheblichen klinischen Konsequenzen - Transplantatabstoßung einerseits und toxische Nebenwirkungen andererseits - führen können. Darauf weist die Novartis Pharma GmbH, der Hersteller der Ciclosporin-Originalpräparate Sandimmun und Sandimmun Optoral, hin.

Interaktion mit Apfelsaft

Die Unvorhersehbarkeit der eventuell auftretenden Probleme wurde nach Auskunft von Novartis bei der Einführung eines in mehreren Studien für bioäquivalent befundenen Ciclosporin-Generikums vor wenigen Jahren deutlich. Erst in der klinischen Anwendung habe sich ein überraschender Unterschied zwischen Original und Generikum ergeben: Nach Einnahme des Ciclosporin-Generikums mit Apfelsaft wurde regelmäßig eine deutlich geringere Bioverfügbarkeit beobachtet als nach Einnahme des Originalpräparats. Wegen dieser unerwarteten Interaktion zog der Hersteller im Juli 2000 alle Chargen des Präparats freiwillig zurück.

Generische Nachahmer-Präparate einer bereits zugelassenen Substanz müssen nach der derzeitigen Rechtslage in der Europäischen Union wie auch in den USA nicht die klinische Wirksamkeit, sondern lediglich die Bioäquivalenz des Generikums zum Originalpräparat nachweisen. Definitionsgemäß geht man von Bioäquivalenz aus, wenn die 90%-Vertrauensgrenzen für den Quotienten der beiden AUC-Werte (AUCPrüfpräparat : AUCReferenzpräparat) innerhalb eines Bereiches von 0,8 bis 1,25 liegen. Mit anderen Worten: Eine Abweichung der Substanzexposition um 20% nach unten oder um 25% nach oben wird toleriert, eine Irrtumswahrscheinlichkeit des Ergebnisses von 10% auch.

Zudem werden die Messungen üblicherweise bei gesunden, normalgewichtigen freiwilligen Versuchspersonen unter standardisierten Bedingungen durchgeführt. Dagegen kann die Bioverfügbarkeit bei den zu behandelnden Patienten durch viele unterschiedliche Faktoren beeinflusst werden.

Für Ciclosporin zum Beispiel ist bekannt, dass die Resorption von Faktoren wie Alter, Leberfunktion, Zeit seit der Transplantation, Begleiterkrankungen und Begleitmedikation beeinflusst wird. Dabei zeigt sich nicht nur zwischen verschiedenen Patienten, sondern auch intraindividuell eine Variabilität in der Substanzexposition.

Klinisch relevante Unterschiede

Die klinische Relevanz pharmakokinetischer Unterschiede von Ciclosporin-Formulierungen wurde nach Aussage von Novartis bereits im Rahmen der klinischen Entwicklung von Sandimmun Optoral deutlich. In diesem Präparat liegt der Wirkstoff Ciclosporin in Mikroemulsions-Formulierung mit verbesserter Bioverfügbarkeit vor.

Nach Einnahme von Sandimmun Optoral kommt es zu einer wesentlich schnelleren und besseren Resorption von Ciclosporin als nach Einnahme von Sandimmun, der herkömmlichen und früher ausschließlich verwendeten Ciclosporin-Formulierung. In Vergleichsstudien konnte gezeigt werden, dass die Therapie mit Sandimmun Optoral bei gleicher Ciclosporin-Dosis zu höheren Maximalkonzentrationen und zu einer erhöhten Substanzexposition führt. Wegen seiner besseren Steuerbarkeit führt Sandimmun Optoral zwar zu einer geringeren Inzidenz akuter Abstoßungen, aber zu keiner Zunahme der toxischen Nebenwirkungen.

Zur weiteren Optimierung der Ciclosporin-Therapie wurden in den letzten Jahren zahlreiche Untersuchungen zum Monitoring der Exposition unter einer Therapie mit Sandimmun Optoral durchgeführt. Dabei hat sich gezeigt, dass der C2-Wert - also der Ciclosporin-Blutspiegel zwei Stunden nach Einnahme - als Einzelmesswert am besten mit der Substanzexposition korreliert. Wird die Dosis von Sandimmun Optoral anhand des C2-Wertes eingestellt, lässt sich im Vergleich zur bisher üblichen Einstellung anhand des Talblutspiegels eine signifikante Verbesserung der Therapieeffizienz bei gleichzeitiger Reduktion der Toxizität erreichen. Inwieweit diese Erkenntnisse auf andere Ciclosporin-Formulierungen übertragbar sind, ist bisher nicht bekannt. Es sei daher davon auszugehen, dass die Vorteile des neuen Monitorings nur mit Sandimmun Optoral zu erzielen sind, so die Firma Novartis.