Angiotensin-II-Rezeptorenblocker: Valsartan – ein Fortschritt bei Herzin

Die Val-HeFT-Studie

Die Val-HeFT-Studie (Valsartan Heart Failure Trial) ist eine internationale Multicenterstudie, die an 300 Zentren in 16 Ländern prospektiv, randomisiert und plazebokontrolliert durchgeführt wurde. In dieser Studie wurde geprüft, ob der AT1-Rezeptoren-Blocker Valsartan zu einer Verbesserung der Überlebensrate und der Morbidität bei Herzinsuffizienz führen würde. 5010 Patienten, überwiegend mit mittelschwerer Herzinsuffizienz in den Stadien II und III nach der Einteilung der New York Heart Association (NYHA), erhielten zusätzlich zur Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer Valsartan (160 mg zweimal täglich) oder Plazebo. Die Nachbeobachtungsdauer betrug im Mittel ein bis zwei Jahre.

Ein Ergebnis der Val-HeFT-Studie war, dass Valsartan im Vergleich zu Plazebo bei Patienten mit Herzinsuffizienz und einer Standardtherapie die Mortalität nicht signifikant senkt. Sie lag im Rahmen der Mortalitätsraten, die aus den großen Betablocker-Studien bekannt waren. Aber es ließ sich ein signifikant günstiger Effekt auf die Morbidität nachweisen, der sich in einer geringeren Zahl von Krankenhauseinweisungen ausdrückte. Die Lebensqualität verbesserte sich unter Valsartan signifikant.

ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptorenblocker?

Hemmstoffe des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) sind heute in der medikamentösen Therapie von arterieller Hypertonie und Herzinsuffizienz etabliert. Seit 1982 sind die so genannten ACE-Hemmer verfügbar. Diese hemmen die Bildung des biologisch hochaktiven vasokonstriktorisch wirkenden Angiotensin II aus Angiotensin I. Gleichzeitig wird auch der Abbau von Kininen in inaktive Peptide gehemmt. Die ACE-Hemmer unterdrücken z. B. die Metabolisierung von Bradykinin, das unter anderem gefäßerweiternd und wachstumshemmend wirkt und an Entzündungsprozessen beteiligt ist. Dadurch kommt es zu einer Anhäufung von Bradykinin. Die Nebenwirkungen der ACE-Hemmer, wie Reizhusten, werden auf diese Bradykininerhöhung zurückgeführt.

Ein weiterer peripherer Angriffspunkt im RAAS ist die Blockade der Angiotensin-Rezeptoren. Die Wirkungen von Angiotensin II werden über zwei Rezeptortypen, die AT1- und AT2-Rezeptoren, vermittelt. Der AT1-Rezeptor ist für eine Vasokonstriktion verantwortlich. Im Gewebe stimuliert Angiotensin II über den AT1-Rezeptor die Zellproliferation, fördert die Plättchenaggregation und beeinträchtigt die Endothelfunktion. Damit werden weitere Faktoren begünstigt, die zusätzliche Risikofaktoren bei einer Hypertonie sind.

Vollständige Blockade der Angiotensin-II-Wirkung

Seit 1995 sind in Deutschland Angiotensin-II-(Typ 1)-Rezeptor-Antagonisten verfügbar. Diese AT1-Rezeptoren-Blocker blockieren spezifisch die AT1-Membran-Rezeptoren, wodurch die Wirkung des natürlichen Agonisten Angiotensin II vollständig unterdrückt wird. Die ACE-Hemmer können das nicht, da es neben dem blockierten AC-Enzym noch alternative Wege zur Bildung von Angiotensin II gibt. Außerdem reduzieren ACE-Hemmer die Wirkung von Angiotensin II auf die AT2-Rezeptoren mit bisher noch nicht ganz geklärten Folgen für die Zelldifferenzierung und Gewebeheilung.

Stellenwert in der Therapie

AT1-Rezeptorenblocker wie Valsartan werden derzeit im Behandlungsschema der Deutschen Hochdruckliga nicht als primäre Behandlungsoption aufgeführt. Die Therapie mit einem AT1-Antagonisten alternativ zu einem ACE-Hemmer ist nicht gesichert ist. Durch eine Kombination kann jedoch signifikant die Morbidität gesenkt werden, das heißt die Lebensqualität der Betroffenen wird positiv beeinflusst sowie die Wahrscheinlichkeit eines Krankenhausaufenthaltes reduziert. Auch bei einer Unverträglichkeit der Patienten gegenüber ACE-Hemmern können AT1-Antagonisten eingesetzt werden. Ebenso wird die Kombination mit einem ACE-Hemmer empfohlen, wenn eine Unverträglichkeit gegenüber Betablockern vorliegt.

Kastentext: Sartane

Bei den Sartanen handelt es sich um Verbindungen, die eine Benzimidazolstruktur enthalten. Losartan (Lorzaar^®), Irbesartan (Aprovel^®, Karvea^®) und Candesartan (Atacand^®, Blopress^®) sind heterozyklische Verbindungen mit einem Biphenyltetrazolanteil. Auch Valsartan (^®, Diovan^®) hat solch einen Anteil, ist jedoch eine nicht-heterozyklische Verbindung. Telmisartan (Micardis^®) und Eprosartan (Teveten^®) fehlen die Tetrazolstruktur. Losartan war der erste AT1-Rezeptorantagonist, der in Deutschland zugelassen wurde. Es folgten Valsartan, Candesartan, Eprosartan, Irbesartan und Telmisartan.

Alle Sartane besitzen den gleichen Wirkungsmechanismus, sie blockieren den AT1-Rezeptor für Angiotensin II und damit alle physiologischen und pharmakologischen Wirkungen, die über diesen Rezeptortyp vermittelt werden. Dazu gehören der Anstieg des Blutdrucks ebenso wie die Freisetzung von Aldosteron und Catecholaminen, vermehrtes Wachstum, das zu einer kardiovaskulären Hypertrophie führen kann, Vasopressinfreisetzung und auch die negative Rückkopplung, die Freisetzung von Renin. Angiotensin-Antagonisten blockieren kompetitiv oder auch wie Candesartan und Telmisartan nicht-kompetitv die durch Angiotensin II hervorgerufene Wirkung am Angiotensin-II (Typ 1)-Rezeptor.

Die Sartane liegen bereits in der wirksamen Form vor. Nur Candesartan ist als Candesartancilexetil im Handel, eine Verbindung, die selbst nur schwache Wirkung am AT1-Rezeptor besitzt. Der Cilexetil-Rest wird erst beim Durchtritt durch die Mucosa des Dünndarmes durch die dortigen Esterasen abgespalten. Auch Losartan ist bereits ein wirksamer Antagonist, wird aber in der Leber zu einem weiteren wirksamen Metaboliten umgewandelt. Dadurch lässt sich die lange Wirksamkeit erklären. Außer Telmisartan werden alle AT1-Antagonisten mehr oder weniger zu gleichen Anteilen über die Niere und den Fäzes ausgeschieden. Die Elimination von Telmisartan erfolgt fast ausschließlich über die Leber. Die unerwünschten Wirkungen sind bei allen Vertretern nur gering und vorübergehend, das Profil und auch die Häufigkeit sind mit Plazebo vergleichbar.

Quelle Nach Vorträgen von Prof. Dr. med. Rainer Düsing, Medizinische Universitäts-Poliklinik Bonn, Prof. Dr. med. Michael Böhm, Medizinische Klinik und Poliklinik der Universität des Saarlandes, Homburg/Saar, und Prof. Dr. Roland Schmieder, Medizinische Klinik und Poliklinik der Universität Erlangen-Nürnberg, auf einer Pressekonferenz der Schwarz Pharma Deutschland GmbH am 8. September 2001 in Eltville.