Enzympräparate: Proteasen haben pharmakologische Wirkungen

Prof. Dr. G. Rohr, Bad Homburg, hat auf dem Pharmacon-Kongress der Bundesapothekerkammer in Westerland/Sylt die nach seiner Meinung "vielversprechenden Wirkungen" von Enzym-Präparaten (genauer: Proteasen wie Trypsin, Chymotrypsin, Pankreatin, Bromelain, Papain usw.) als "leere Versprechungen" disqualifiziert, weil "klinische Studien, die den "harten" Nachweis für die Wirksamkeit von Enzym-Präparaten liefern können, bislang nicht existierten". "Insgesamt", so Rohr, "erscheint es sehr fraglich, ob die Effekte von Enzym-Präparaten über einen Placebo-Effekt hinausreichen". Weitere Gründe für seine Kritik: Probleme der Resorption, des enteropankreatischen Kreislaufs und der Dosierung der Enzym-Präparate.

Diese Behauptungen kann ich als unabhängiger, pharmazeutischer Hochschullehrer und -forscher, der sich seit mehr als zehn Jahren mit präklinischen und klinischen Wirkungen von Proteasen, insbesondere von Bromelain, beschäftigt [1 - 9], nicht unwidersprochen lassen. Von den Enzym-Präparate-Herstellern unaufgefordert, nehme ich dazu wie folgt Stellung.

1. Die oben genannten Behauptungen sind in der geäußerten, pauschalen Form aufgrund seriöser Experimente und klinischer Studien nicht haltbar. Zumindest muss man eindeutig zwischen den Indikationen als auch zwischen den Enzymen differenzieren. Herrn Rohr ist es offensichtlich entgangen, dass weltweit auch Enzym-Monopräparate im Handel sind (z. B. Bromelain-Präparate), deren pharmakologische/klinische Sinnhaftigkeit von den jeweiligen Behörden anerkannt und entsprechend bewertet wurden, so dass sie eine Zulassung erhielten. Erst im Jahre 1997 hat das deutsche Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte ein Enzym-Monopräparat (Bromelain) zugelassen. Dies bedeutet, dass das Präparat nach dem neuen Arzneimittelgesetz als klinisch wirksam und unbedenklich bewertet wurde. Rohr kritisiert den "riesigen Indikationsanspruch der ganzen Palette an Enzympräparaten". Hier darf nicht pauschal geurteilt, sondern muss für jedes Enzym-Präparat der jeweilige Indikationsanspruch differenziert gestellt werden. Die Indikationsansprüche reduzieren sich beispielsweise für Enzym-Kombinationspräparate bei näherem Hinsehen auf Erkrankungen, die mit entzündlichen Ödemen einhergehen. NSAR-Präparate werden in ähnlicher Weise in erheblichem Umfang eingesetzt, selbst nachdem seit Jahren erhebliche Nebenwirkungen bekannt sind. Für das Monopräparat Bromelain gibt es eine deutsche BGA- Monographie (Bundesanzeiger Nr. 48 vom 10. März 1994), in der nicht nur die genaue Dosierung, sondern auch das klinische Anwendungsgebiet genannt werden.

2. Nach Rohr gibt es "keine klinischen Studien, die nach den Regeln der Good Clinical Practice (GCP) durchgeführt wurden - trotz der großen vorhandenen Menge an Literatur zum Thema Enzym-Präparate". Dies trifft zumindest für die in der Tabelle aufgeführten Studien mit Enzym-Präparaten nicht zu. Da GCP erst in letzter Zeit in der klinischen Forschung angewandt wird, müsste dies nach Auffassung von Rohr bedeuten, dass alle vor diesem Zeitpunkt durchgeführten Studien "minderwertig" sind. Folgt man dieser Ansicht, so dürfte der uns zur Verfügung stehende Arzneimittelschatz auf ein Minimum schrumpfen, denn kein Diuretikum, ≠-Rezeptorenblocker oder ACE-Hemmer wurde GCP-gerecht geprüft. Übrigens unterliegt hier der Kliniker einem besonders in jüngster Zeit häufig zu hörenden Irrglauben, nur die Befolgung der GCP-Regeln bei der Durchführung klinischer Studien würde die klinische Wirksamkeit überzeugend beweisen. Für die Aussagekraft einer klinischen Studie ist das Design ein entscheidendes Kriterium. Hier gibt GCP keine Hilfestellung, ersetzt also nicht wissenschaftliches Denken. Die Einführung der GCP-Leitlinien diente ausschließlich dem Ziel, bestimmte, vereinheitlichte Vorgaben bei der Durchführung klinischer Studien weltweit im Sinne einer regulatorischen Verfahrensanweisung zu fixieren.

3. Problem Nummer 1: Die Resorption. Rohr bezweifelt Aussagen zur Pharmakokinetik von Enzym-Präparaten, wonach "Enzyme als intakte Proteine in ausreichender Menge im Magen-Darm-Trakt resorbiert werden und resorbierte Pankreas-Enzyme in einen enteropankreatischen Kreislauf eintreten und dort zirkulieren". "Beide Aspekte sind" - so Rohr - "unabdingbar". Dies trifft z. B. für Bromelain nicht zu. Somit ist die Behauptung, dass beide Aspekte unabdingbar sind, nicht zu halten. Sofern die gewünschte Wirkung auf der enzymatischen Aktivität beruht, müssen therapeutische Enzyme tatsächlich intakt resorbiert werden. Dies schließt nicht aus, dass bestimmte Molekülteile bei der Darmpassage verändert werden, ohne dass die Enzymaktivität darunter leidet. Dies kann sich in einem veränderten Epitop-Muster äußern, was für den ELISA-Nachweis relevant sein kann. Der Hinweis auf "ausreichend" kann ja nur bedeuten, dass die resorbierte Proteaseaktivität ausreicht, um bestimmte pharmakodynamische Effekte auszulösen. Es erstaunt, dass mit der Kritik an der Resorption die klinische Wirksamkeit in Frage gestellt wird, nur weil relativ geringe Mengen der Enzyme in die Blutzirkulation gelangen. Wieviel mg Interferon benötigt man in der Therapie, um als eine relevante Menge angesehen zu werden? Nicht die Menge ist entscheidend - fast eine Binsenweisheit - sondern die Effektivität bezüglich der Beeinflussung bestimmter biochemischer Vorgänge. Es geht bei diesen Enzym-Präparaten nicht um den Nachweis möglichst großer Mengen, sondern um ausreichend hohe enzymatische Aktivitäten im Blut. Deshalb wird heutzutage die Pharmakokinetik wesentlich aussagekräftiger durch so genannte Effektkinetiken belegt, wenn der direkte Molekülnachweis im Blut scheitert. Dies ist beispielsweise im Falle von Bromelain-haltigen Monopräparaten so gezeigt worden. Nur weil der radiochemische oder immunologische Nachweis der Enzymmoleküle im Serum bzw. Pankreas an die Grenze der Nachweisempfindlichkeit stößt, ist man nicht berechtigt, die Wirksamkeit oral verabreichter Enzyme generell in Frage stellen. Vielmehr sollte man die Frage stellen, warum der Nachweis nicht gelingt. Da der Nachweis der Proteasen in Körperflüssigkeiten Grundlage für Aussagen zur Bioverfügbarkeit ist, muss die Methodenkritik intensiv geführt werden. Auch wenn man sich auf eine aussagefähige Methode (z. B. Nachweis der Proteaseaktivität) einigt, ergeben sich weitere Probleme: Nach oraler Gabe von Proteasen und Resorption im Magen-Darm-Trakt werden die Enzyme im Blut mit physiologischen Inhibitoren verschiedener Art komplexiert, insbesondere von a2-Makroglobulin (AMG) eingefangen. Dieses hochmolekulare Protein zeigt einen relativ hohen Serumspiegel (3 mg/ml). Trotzdem behält der Komplex einen Teil der Proteaseaktivität. Durch die Komplexierung ändert AMG seine Konformation und übt eine Schutzfunktion für die Protease aus [10].

Proteasen entziehen sich also nach der Resorption im Plasma oder Serum weitgehend dem direkten Nachweis mittels biochemischer oder immunologischer Methoden. Es nimmt daher nicht Wunder, wenn Rohr für markierte identische Proteinmoleküle, wie sie in den Magen-Darm-Trakt verabreicht werden, "Aufnahmeraten von nicht nachweisbar bis zu Ausschlussgrenzen maximal unter 1 Promill" findet. Trotz dieser Schwierigkeiten ist es für Bromelain gelungen, die Resorption ohne Molekülabbau mittels ELISA und Protease-Assays nachzuweisen [11].

In einer bemerkenswerten Studie, die allen Ansprüchen an überzeugende Ergebnisse gerecht wurde (randomisiert, doppelblind, Cross-over-Design, GCP-konform), wurde im Institut für klinische Pharmakologie der Charité Berlin die Bioverfügbarkeit eines Kombinationspräparates aus Trypsin, Bromelain und Rutosid an 21 männlichen Probanden untersucht [12 - 15]. Nach oraler Gabe von 4 x 400 bzw. 800 mg Tabletten (= 19.440 bzw. 38.880 FIP-Einheiten) täglich über 4 Tage wurden die spezifischen Proteaseaktivitäten von Bromelain und Trypsin im Plasma bestimmt und gefunden, dass sie und die daraus resultierenden AUC- Werte proportional zur Dosis korrelierten (0,75 bzw. 0,78, p < 0,0001). Auch quantitative Untersuchungen von Bromelain und Trypsin mittels ELISA und Westernblot bestätigten diesen Befund. Die Trypsin-Plasmakonzentrationen und die spezifischen Proteaseaktivitäten korrelierten mit r = 0,76 bei p < 0,0001. Diese Ergebnisse zeigten eindeutig, dass die Enzyme funktionell intakt resorbiert und im Blut dosisabhängig ihre proteolytische Aktivität entfalten. Übrigens: Die relativ hohen Dosen wurden gut toleriert; die vorübergehenden Nebenwirkungen beschränkten sich auf Völlegefühl, Flatulenz und breiigen Stuhl. Dies stimmt mit Beobachtungen bei Sportlern überein, die täglich > 12 000 FIP-Einheiten Bromelain einnehmen.

4. Problem Nr. 2: Der enteropankreatische Kreislauf. Versuche, die Existenz eines enteropankreatischen Kreislaufes für Pankreasenzyme nachzuweisen, sind in der Tat umstritten und nicht überzeugend. Die oben genannten Probleme des Nachweises von Enzymmengen bzw. -aktivitäten spielen hier sicherlich eine nicht unbeträchtliche Rolle. Für Enzyme wie Bromelain oder Papain ist dieses Problem ohne Relevanz.

5. Problem Nr. 3: Die Dosierung. Nach Rohr können "Enzyme als intakte Proteinmoleküle nicht resorbiert werden und es existiert kein enteropankreatischer Kreislauf". Gleichzeitig "sind die Enzympräparate" nach seiner Meinung "auch von der Dosierung her unzureichend". Entweder man vertritt die Meinung, dass die Resorption therapeutischer Enzyme nicht stattfindet, dann erübrigt sich jede weitere Diskussion um die Dosierung. Oder man unterstellt eine Wirksamkeit der Enzyme, jedoch unter der Voraussetzung einer höheren Dosierung. Selbst wenn man Rohrs Aussagen akzeptiert, dass es keinen enteropankreatischen Kreislauf gibt und die "empfohlene Dosierung von Trypsin < 5% der per se im Körper zirkulierenden Menge entspricht", muss man aufgrund der Ergebnisse der o. g. Charite-Bioverfügbarkeitsstudie als auch der in der Tabelle aufgeführten Studien zwingend folgern, dass die bisher gewählten Dosierungen offensichtlich zur Manifestation klinischer Wirksamkeit ausreichten.

6. Klinische Studien: Wirksamkeitsnachweise. Laut Rohr "gibt es keine klinischen Studien, die randomisiert, doppelblind und placebokontrolliert eine Wirksamkeit von Enzympräparaten belegen." Diese pauschale Aussage ist absolut unhaltbar. In der Tabelle sind Studien aufgeführt, welche entsprechend den Anforderungen von Zulassungsbehörden geplant und durchgeführt worden sind. Sicherlich gab es in der Vergangenheit - wie auch bei anderen Arzneistoffen - zahlreiche klinische Studien, deren Studiendesign und -methoden angreifbar waren, so dass deren Ergebnisse keine beweisenden Fakten lieferten.

7. Forschungsaktivitäten über weitere Protease-Wirkungen. Die pharmakologische und präklinische Grundlagenforschung der letzten Jahre über Proteasen hat gezeigt, dass es für diese Stoffgruppe noch andere potenzielle Indikationen außer den in der Tabelle ersichtlichen gibt: U.a. chronisches Nierenversagen und Nierenfibrose [29], T- Zell- vermittelte Autoimmunerkrankungen (u. a. die experimentell- allergische Encephalitis, die als Tiermodell für die Multiple Sklerose gilt [30]) sowie Malignome [9,31]. Bromelain und Protease-Gemische hemmten bei Mäusen das Wachstum von Tumoren und die Entwicklung von Metastasen [5,32]. Eindrucksvolle Therapieerfolge wurden mit einem Polyenzympräparat bei Patienten mit multiplem Myelom erzielt [33]: Sie lebten fast doppelt so lange wie die konventionell therapierten. Zur Zeit wird der Stellenwert von Papaya- und Pankreasproteasen beim Pankreaskarzinom im National Institute of Health der USA geprüft [34]. Diese Hinweise zeigen, dass das Potenzial der Proteasetherapie noch lange nicht ausgeschöpft ist.

8. Arzneimittelmarkt. Laut Rohr "werden die Präparate dennoch zumindest bis zum Auslaufen der Altzulassung 2005 auf dem Arzneimittelmarkt, zu finden sein." Diese Behauptung ist insofern falsch, als sie für bestimmte Enzympräparate, zum Beispiel für neu zugelassene Bromelain-Monopräparate nicht zutreffen wird.

9. Übrigens: Herr Kollege Prof. Dr. K. Miehlke, Wiesbaden, hat in einem Leserbrief (DAZ 2000, Nr. 42, Seite 4869) die Vorwürfe von Herrn Kollegen Rohr zur Enzymtherapie aufgrund vieler Jahre persönlicher Erfahrungen als renommierter Rheumatherapeut als ungerechtfertigt bezeichnet. Auf seine Ausführungen und Argumente sei hier nachdrücklich hingewiesen.

10. Fazit und Hinweise für den Apotheker "an der Front" zur Beratung seiner Patienten:

• Die orale Gabe von Proteasen ruft zweifelsfrei pharmakologische Wirkungen hervor, bewiesen durch seriöse klinische Studien.
• Nebenwirkungen der Proteasen sind selten, vorübergehend und geringgradig.
• Proteasen sollten zwischen, nicht zu den Mahlzeiten genommen werden.
• Proteasen werden auch in Zukunft als zugelassene Arzneimittel angeboten werden.

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