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Phytopharmaka
M. Wurglics et al.Aktuelle Johanniskrautforschung &n
Rolle von Noradrenalin und Serotonin für die Wirkung der Antidepressiva
Wir wissen heute, dass fast alle Antidepressiva in die synaptische Kommunikation der Neurotransmitter Serotonin und Noradrenalin im ZNS eingreifen, wobei allerdings unterschiedliche biochemische Wege gegangen werden [2]. Die meisten Antidepressiva führen zumindest initial zu einer vermehrten Bereitstellung von Noradrenalin und Serotonin an den synaptischen Kontaktstellen (Abb. 1). Eine Möglichkeit ist die Hemmung des intra- und extraneuronal vorliegende Enzym Monoaminoxidase (MAO), ein Weg, der in den MAO-Hemmern verwirklicht wurde. Dadurch wird der Abbau beider Neurotransmitter verlangsamt und ihre Konzentration an den Kontaktstellen wird erhöht (s. Abb. 1). Frühere Untersuchungen, die von einer Hemmwirkung von Johanniskrautextrakt auf das Enzym Monoaminoxidase A (Abb. 1) ausgingen und damit den Extrakt als pflanzlichen MAO-Hemmer bezeichneten, konnten in unseren Untersuchungen [3, 4] nicht bestätigt werden.
Der wichtigste biochemische Weg geht auf die klassischen trizyklischen Antidepressiva (TCA) (Muttersubstanz ist das Imipramin) zurück, gilt aber auch für fast alle alten und neuen Substanzen dieser Klasse [2]. Die TCA hemmen die Transportproteine, die in die Synapse freigesetzte Neurotransmitter wieder in den präsynaptischen Teil der synaptischen Kontakte zurücktransportieren (s. Abb. 1). Das Gleiche bewirken die selektiven Serotoninwiederaufnahmehemmer, allerdings sind diese Substanzen nur noch am Serotonintransporter und nicht mehr am Noradrenalintransporter wirksam. Wahrscheinlich als Folge der zunehmenden Konzentration beider Neurotransmitter an den synaptischen Kontaktstellen kommt es zu adaptiven Veränderungen der Rezeptorstrukturen der das Signal empfangenden Nervenzelle (s. Abb. 1).
Wichtige Beispiele für diese adaptiven Veränderungen wären die in Abbildung 1 durch Pfeile markierte Abnahme der Dichte von beta-Rezeptoren an der noradrenergen Synapse bzw. die Abnahme der Dichte von 5-HT2A-Rezeptoren bzw. die Zunahme der Dichte von 5-HT1A-Rezeptoren an der serotoninergen Synapse. Da diese adaptiven Veränderungen in ihrem Zeitverlauf mit der sich erst langsam ausbildenden antidepressiven Wirksamkeit aller Antidepressiva (2 – 3 Wochen) korrelieren, geht man davon aus, dass sie einen wichtigen Aspekt im gesamten Wirkungsmechanismus der Antidepressiva darstellen [2].
Johanniskrautextrakt hat breiteres Wirkungsspektrum
Schon zu Beginn unserer Untersuchungen [3, 4] konnten wir für einen standardisierten Johanniskrautextrakt eine deutliche Hemmwirkung auf die synaptosomale Aufnahme von Serotonin mit einer halbmaximalen Hemmkonzentrationen um 2 µg/ml belegen (Tab. 1). Zu unserer Überraschung und in klarem Unterschied zu den Eigenschaften aller anderer Antidepressiva fanden wir eine ähnlich starke Hemmwirkung auf die synaptosomale Aufnahme nicht nur von Noradrenalin und Dopamin, sondern auch von γ-Aminobuttersäure (GABA) und L-Glutamat [5] (s. Tab. 1). Den Vergleichsdaten (s. Tab. 1) kann man auch entnehmen, dass keines der bekannten Standardantidepressiva ein ähnlich breites Wirkungsspektrum wie Johanniskrautextrakt zeigt, der alle Systeme mit etwa gleicher Affinität hemmt. Alle anderen Antidepressiva sind entweder spezifisch nur für ein System oder zeigen überschneidende Hemmeffekte an maximal zwei der untersuchten Systeme. Uns ist kein anderes Antidepressivum geläufig, für das eine in etwa gleiche Hemmwirkung auf die synaptosomale Aufnahme aller fünf Neurotransmitter gezeigt werden konnte.
Beeinflussung der Neurotransmission in vivo
Für das Verständnis von Johanniskrautextrakt als Antidepressivum ist es nun von besonderer Wichtigkeit, dass auch nach akuter bzw. chronischer Behandlung Veränderungen der zentralen Konzentrationen der drei Neurotransmitter Noradrenalin, Serotonin und Dopamin bzw. derer Metaboliten im ZNS von Versuchstieren von einer ganzen Reihe von Autoren nachgewiesen werden konnten.
Ähnlich wie bei synthetischen Antidepressiva auch, sind die Daten nicht konsistent, sondern in Abhängigkeit von der Dosis, der Behandlungszeit und dem Hirnareal werden sehr unterschiedliche Effekte gesehen. Ein Beispiel aus unserer Arbeitsgruppe zeigt Abbildung 2, wo wir die Effekte einer Einmalgabe von Johanniskrautextrakt auf die Konzentrationen der bereits erwähnten Neurotransmitter bzw. ihrer Metaboliten im Maushirn untersucht haben [6]. Analoge und z. T. wesentlich aussagekräftigere und elegantere Untersuchungen liegen hier von verschiedenen anderen Arbeitsgruppen mithilfe von Mikrodialyse-Techniken vor [7, 8].
In ihrer Gesamtheit belegen diese Befunde, dass Dosen von Johanniskrautextrakten, die in entsprechenden verhaltenspharmakologischen Untersuchungen am Versuchtier aktiv sind (s. Tab. 2), auch zu Veränderungen der erwähnten drei Neurotransmittersysteme im Gehirn führen. Damit ist zusammen mit dem im nachfolgenden Kapitel erwähnten Beobachtungen über adaptive Veränderungen von Rezeptorstrukturen die Brücke geschlagen von biochemischen In-vitro-Untersuchungen zu Antidepressiva-typischen In-vivo-Veränderungen im Gehirn von Versuchstieren.
Effekte auf die Dichte der beta- und 5-HT2-Rezeptoren
Eine Beeinflussung noradrenerger und serotoninerger Mechanismen in vivo konnten wir auch dadurch belegen, dass eine subchronische Behandlung von Ratten mit Imipramin bzw. Johanniskrautextrakt zu einer signifikanten Abnahme der beta-Rezeptordichte im frontalen Kortex führt [4]. Wenn wir Ratten mit Imipramin unter sonst identischen Bedingungen behandelten, konnten wir ebenfalls eine signifikante Down-Regulation der 5-HT2-Rezeptoren im frontalen Kortex nachweisen [4]. Die gleiche Behandlung mit Johanniskrautextrakt führte allerdings nicht zu einer Abnahme der 5-HT2-Rezeptordichte im frontalen Kortex, sondern zu einer signifikanten Zunahme der Anzahl der 5-HT2-Rezeptoren [4, 9].
Ähnliches wird zwar bei den Antidepressiva eher nicht gesehen, ist aber für die Elektrokrampftherapie beschrieben worden, der "Ultima Ratio" der Depressionstherapie, die oft noch hilft, wenn alles andere versagt. Johanniskrautextrakt zeigt damit an zentralen noradrenergen und serotoninergen Synapsen ähnliche bzw. analoge biochemische Effekte wie andere Antidepressiva bzw. antidepressive Therapiemaßnahmen (Abb. 1).
Verhaltenspharmakologische Studien
In guter Übereinstimmung zur Wirkung in verschiedenen biochemischen Modellen antidepressiver Wirksamkeit konnte für Johanniskrautextrakt von verschiedenen Arbeitsgruppen auch eine Wirkung in einer Reihe von verhaltenspharmakologischen Modellen zur antidepressiven Wirksamkeit gezeigt werden, wie Aufhebung verschiedener durch Reserpin induzierter Verhaltensmuster, Aufhebung der Immobilisationszeit im Porsolt-Test und Aufhebung des hilflosen Verhaltens im Modell der erlernten Hilflosigkeit (Tab. 2).
Hierbei ist es von ganz besonderer Bedeutung, dass für Johanniskrautextrakt Belege für eine Wirkung in einer ganzen Reihe unterschiedlicher verhaltenspharmakologischer Modelle vorliegen, die alle bis zu einem gewissen Grad als indikativ für eine antidepressive Wirkung am Menschen gelten. Allerdings ist keines dieser Modelle alleine zufriedenstellend aussagekräftig, da es hier immer wieder falsch positive bzw. falsch negative Substanzen gibt.
Dies gilt leider auch für den Immobilisationstest (Porsolt-Test), der gerne eingesetzt wird, da er relativ einfach durchführbar ist. Dieser Test wurde ursprünglich für Kurzzeitapplikationen entwickelt. Unter dieser Bedingung sind z. B. trizyklische Antidepressiva und auch Johanniskrautextrakt wirksam, allerdings die heute führenden Antidepressiva aus der Gruppe der spezifischen Serotoninwiederaufnahmehemmer (SSRI) eher nicht.
Erst wenn man hier eine längere Behandlungszeit (z. B. die von uns routinemäßig verwendeten 9 Tage) benutzt, kann man in diesem Modell auch eine Wirksamkeit für SSRI zeigen und die Effekte für Johanniskrautextrakt werden noch deutlicher [10]. Erst durch die Verwendung verschiedener experimenteller Modelle ist eine einigermaßen zufriedenstellende Prädiktion aus dem präklinischen Experiment auf die therapeutische Wirksamkeit am Patienten möglich. Dies trifft für Johanniskrautextrakt zu.
Hyperforin, ein "Breitband-Wiederaufnahmehemmer"
Die später nie wieder gefundene starke MAO-A-hemmende Wirkung von Johanniskrautextrakt hatte man ursprünglich mit dem Hypericin, einem für die phototoxische Wirkung wichtigen Inhaltsstoff, in Verbindung gebracht. Auch für Hypericin konnte die MAO-Hemmung nicht bestätigt werden [3, 4]. In unseren Untersuchungen zur synaptosomalen Aufnahme von Serotonin, Noradrenalin, Dopamin und GABA war ebenfalls reines Hypericin nicht wirksam [11]. Wir konnten aber in dem stickstofffreien Phloroglucinol-Derivat Hyperforin (mit 2 bis 5% auch mengenmäßig der wichtigste einzelne Inhaltsstoff) ein für die synaptosomale Aufnahmehemmung aller fünf Transmitter relevantes Wirkungsprinzip identifizieren (Tab. 1) [5, 9].
Wir hatten nun in der letzten Zeit die Chance, praktisch alle relevanten Inhaltsstoffe von Johanniskrautextrakt als Einzelsubstanzen im Hinblick auf ihre Wirkung als Wiederaufnahmehemmer zu untersuchen [11]. Aus diesen Befunden geht ganz klar hervor, dass von den Einzelsubstanzen nur Hyperforin und die strukturanaloge Verbindung Adhyperforin (methyliertes Hyperforin) in relevantem Maße die Wiederaufnahme der untersuchten Neurotransmitter hemmen. Dies konnte vor wenigen Monaten auch eine dänische Arbeitsgruppe bestätigen [12].
Unsere Untersuchung zeigt darüber hinaus, dass die schon früher von uns für Hyperforin-freie Johanniskrautextrakte beschriebene Wiederaufnahmehemmung in vitro [13] offensichtlich durch die oligomere Procyanidin-Fraktion erklärt werden kann [11]. Der Mechanismus, über den Procyanidine zu diesem Effekt führen, ist allerdings noch nicht bekannt. Aufgrund der sehr guten Wasserlöslichkeit dieser Polyphenole ist es aber ausgesprochen unwahrscheinlich, dass sie zur antidepressiven Wirkung beitragen, da sie wahrscheinlich nicht die Blut-Hirn-Schranke überwinden können. Dies wird bestätigt durch verhaltenspharmakologische Untersuchungen, wo keine Effekte der Procyanidin-Fraktion im Immobilitätstest gesehen wurden ([14], siehe auch Nöldner, pers. Mitteilung).
Festgehalten werden muss an dieser Stelle, dass von den vielen Inhaltsstoffen nur Hyperforin und Adhyperforin in relevantem Maß die neuronale Aufnahme von Neurotransmittern beeinflussen, also über den Mechanismus wirken, der für fast alle Antidepressiva relevant ist.
Molekularer Wirkungsmechanismus von Hyperforin
Auch hinsichtlich des molekularen Wirkungsmechanismus haben sich in der letzten Zeit sehr spannende neue Aspekte für Hyperforin darstellen können. Wir und auch andere Gruppen konnten zeigen, dass Hyperforin nicht wie alle anderen Antidepressiva als kompetitiver Hemmstoff an der Transmitterbindungsstelle der Transportproteine zur Wirkung kommt [12, 15, 16, 17, 19], sondern einen vollständig neuartigen Wirkungsmechanismus zeigt.
Die treibende Kraft aller erwähnter hochaffiner neuronaler Neurotransmitter-Transportmechanismen ist der Natriumgradient zwischen der hohen extrazellulären und niedrigen intrazellulären Natriumionenkonzentration. Alle Transportproteine werden von diesem Natriumgradienten getrieben dahingehend, dass durch eine Co-Bindung von Natriumionen der Neurotransmitter praktisch in die Zelle hineingedrückt wird.
Für Hyperforin konnten wir nun zeigen, dass es über eine Aktivierung von noch nicht näher charakterisierten Natrium-Leitfähigkeitsmechanismen den Natriumgradienten reduziert und damit zu einer Hemmung der Aufnahme führt [16, 17]. Die Tatsache, dass der Natriumgradient für alle diese Transmitter-Aufnahmemechanismen relevant ist, erklärt auch den bereits mehrfach erwähnten ungewöhnlichen Befund, dass Hyperforin die Aufnahme eben sehr vieler Neurotransmitter mit gleicher Potenz inhibiert [5].
Auch nach akuter bzw. wiederholter Gabe von Hyperforin an Versuchstiere konnten biochemische Veränderungen gefunden werden, die eine Beeinflussung der von Hyperforin in vitro beeinflussten Neurotransmittersysteme auch für die In-vivo-Situation belegen (z. B. beta-Down-Regulation oder Veränderungen der Transmitter bzw. Metabolitenkonzentrationen) [7, 8, 9].
Effekte von Hyperforin auf das Verhalten
In verhaltenspharmakologischen Experimenten konnte ebenfalls die dominierende Rolle von Hyperforin von verschiedenen Autorengruppen gezeigt werden (Tab. 3). So kann im generell als sehr aussagekräftig angesehenen Modell der erlernten Hilflosigkeit die Dosis-Wirkungs-Kurve für Johanniskrautextrakt in Abhängigkeit vom Hyperforin-Gehalt verschoben werden (Abb. 3). Ähnliches wurde auch von uns und anderen Autoren für andere Verhaltensmodelle beschrieben [5, 18, 19, 25].
Entfernt man Hyperforin aus dem Extrakt, so sieht man zwar unter unseren Bedingungen im Porsolt-Test weiterhin Aktivität (was auf andere wirksame Inhaltsstoffe hinweist), allerdings war hier die Wirkung des Hyperforin-freien Extraktes geringer (Abb. 4).
In anderen Modellen, z. B. dem Reserpin-Test, einem klassischen Modell gerade für trizyklische Antidepressiva, ist Hyperforin-freier Extrakt nicht wirksam (Abb. 5). Auch in einigen anderen tierexperimentellen Modellen konnten für Hyperforin-freien Extrakt keine adäquaten Effekte gezeigt werden (Tab. 4). Darüber hinaus konnten bis jetzt nur für Hyperforin Wirkqualitäten gezeigt werden, die über eigentliche antidepressive Komponente hinaus gehen (Tab. 5). Ganz besonders wären hier anxiolytische Effekte zu erwähnen, die wiederum die Brücke schlagen zu modernen Antidepressiva aus der SSRI-Klasse, deren Wirksamkeit bei verschiedenen Angstsymptomen bzw. Angsterkrankungen sehr gut belegt ist.
Hyperforin-haltiger Johanniskrautextrakt und reines Hyperforin (nicht aber Hyperforin-freier Extrakt) zeigen darüber hinaus noch eine Wirksamkeit im Modell des Passives-Vermeiden-Lernens, was eher auf eine Verbesserung von Lern- und Merkfähigkeit hinweist als auf antidepressive Wirksamkeit. Darüber konnten wir kürzlich Effekte von Hyperforin auf den Stoffwechsel des Amyloid-Precursor-Protein-Moleküls beschreiben, die möglicherweise auf eine Aktivierung der •-Secretase hinweisen (s. Tab. 5).
Damit ist bis jetzt nur für die Reinsubstanz Hyperforin das breite Wirkungsspektrum beschrieben worden, das Johanniskrautextrakt ausmacht. Hyperforin muss daher als der z. Z. am besten belegte aktive Inhaltsstoff in Johanniskrautextrakt gelten. Obwohl Hyperforin-freie Extrakte z. B. im Porsolt-Modell wirksam sind, sind sie in einer ganzen Reihe anderer relevanter Modelle nicht bzw. nicht ausreichend wirksam.
Andere wirksame Inhaltsstoffe
So gut Hyperforin als Hauptwirkstoff von Johanniskrautextrakt belegt ist, so sicher sind heute die Evidenzen, dass auch andere Inhaltsstoffe in verschiedenen pharmakologischen Modellen wirksam sind. Allerdings sind die pharmakologischen Eigenschaften dieser Substanzen bei weitem nicht so gut und so breit belegt wie die von Hyperforin.
Für Hypericin selbst ist zwar kürzlich eine Wirkung im Porsolt-Test beschrieben worden [14], die aber von anderen Autoren und auch von den gleichen Autoren in früheren Publikationen nicht gefunden wurde. Nach 8 Wochen Gabe an der Ratte hat man zwar unter Hypericin interessante endokrinologische Veränderungen gesehen, deren Relevanz für die antidepressive Wirkung allerdings aufgrund dieser extrem langen Applikationsdauer als fraglich angesehen werden muss [26]. Damit ist die Bedeutung von Hypericin, das früher als Hauptwirkstoff gehandelt wurde, auch weiterhin infrage zu stellen, zumal es auch nur eine sehr schlechte Hirngängigkeit besitzt [27].
Konsistenter dagegen sind Befunde für verschiedene Flavonoide, besonders das Hyperosid, das von verschiedenen Autoren als wirksam im Immobilisationstest bei akzeptablen Konzentrationen gefunden wurde [10, 23]. Das Gleiche gilt für I3,II8-Biapigenin, das bei wesentlich geringeren Dosen in diesem Modell wirksam war, möglicherweise aber bei höheren Dosen eine Wirkungsabschwächung zeigt [10]. Daten zur Wirkung dieser Substanzen in anderen Modellen bzw. zu ihren biochemischen Wirkungsmechanismen liegen nicht vor. Allerdings konnte Philippu zeigen, dass Hyperforin-freier Johanniskrautextrakt auch die extraneuronale Konzentration von Noradrenalin und Dopamin erhöhen kann, aber (im Gegensatz zu Johanniskrautextrakt mit Hyperforin und Hyperforin selbst) die Serotonin-Konzentration eher erniedrigt [8].
Interessant ist, dass Hyperosid und andere Flavonoide absolut nicht spezifisch für Johanniskraut sind (im Gegensatz zu I3,II8-Biapigenin), sondern z. B. auch in vielen anderen Heilpflanzen und sogar in sehr vielen Gemüsesorten in relativ hohen Konzentrationen vorkommen. Es stellt sich natürlich jetzt die Frage, ob Hyperforin-freier Extrakt auch antidepressiv wirksam ist. In einer Studie von Laakmann et. al. [28], in der zwei Johanniskrautextrakte mit hohem bzw. mit niedrigem Hyperforin-Gehalt gegen Plazebo bei depressiven Patienten getestet wurden, war nur der Hyperforin-reiche Extrakt besser wirksam als Plazebo. Diesem Befund steht eine klinische Studie mit einem anderen Hyperforin-freien Johanniskrautextrakt gegen Plazebo gegenüber, die signifikante Vorteile gegenüber Plazebo zeigte [29].
Im Gegensatz zu Hunderten anderer Antidepressiva-Studien konnte allerdings in dieser Untersuchung keine signifikante Verbesserung in der Plazebo-Gruppe gezeigt werden, die sich sogar numerisch gegen Ende der Studie leicht verschlechtert hat [29]. Dies ist ein so ungewöhnlicher Befund, dass die Validität dieser Studie zumindest zur Diskussion gestellt werden muss. Zwei andere Studien haben zwar vergleichbare therapeutische Effekte von Hyperforin-armem Johanniskrautextrakt im Vergleich zu Imipramin bzw. Fluoxetin gezeigt [30], allerdings fehlen diesen Studien die Plazebo-Gruppen, die heute allgemein für Vergleichsstudien gefordert werden.
Damit müssen wir der aktuellen Datenlage nach davon ausgehen, dass Hyperforin-freie Johanniskrautextrakte möglicherweise auch eine therapeutische Wirkung zeigen, aber nicht so eine gute wie Hyperforin-reiche Extrakte. Übrigens gehen wir auch bei den synthetischen Antidepressiva davon aus, dass die Substanzen mit dualem Wirkungsmechanismus Vorteile gegenüber den reinen Serotonin- bzw. Noradrenaliniederaufnahmehemmern zeigen [31].
Die klinische Wirksamkeit ist gut belegt
Johanniskrautextraktpräparate haben bei uns heute einen hohen Anteil an den ärztlichen Verordnungen im Bereich Antidepressiva erreicht und wurden inzwischen auch in den meisten Therapieschemata als initiale Behandlungsoption für leichtere depressive Erkrankungen eingeführt. Obwohl der therapeutische Einsatz von Johanniskrautextrakt zunächst aus der Praxis kam, ist die hohe Akzeptanz, wie sie heute in Deutschland vorliegt, nur erklärbar durch die Tatsache, dass in den letzten Jahren eine ganze Reihe von guten klinischen Studien durchgeführt wurden, die die Wirksamkeit und gute Verträglichkeit von Johanniskrautextrakt bei leichteren depressiven Erkrankungen belegen [31 – 36].
Die therapeutische Wirksamkeit ist jedoch in jüngster Zeit durch eine amerikanische Studie infrage gestellt worden [37], sodass es notwendig erscheint, am Beispiel zweier neuerer klinischer Studien auf die Möglichkeiten und Grenzen von Johanniskrautextrakten bei der Behandlung depressiver Erkrankungen einzugehen. In beiden Studien wurden Hyperforin-haltige Präparate eingesetzt.
Zwei aktuelle klinische Studien im Vergleich
Bei der vielzitierten negativ ausgegangenen amerikanischen Studie [37] handelte es sich um eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, plazebokontrollierte Untersuchung, bei der Patienten mit einem Ausgangswert auf der Hamilton-Depressions-Skala (HAMD) von mindestens 20 eingeschlossen wurden. Nach einfach blinder Plazebo-Run-in-Phase erstreckte sich die doppelblinde Therapiestudie auf 8 Wochen. Primäres Bewertungskriterium war die HAMD, daneben wurde aber noch eine ganze Reihe von anderen Selbst- und Fremd-Rating-Skalen untersucht.
Als wesentliches Ergebnis erbrachte die Studie keinen Unterschied im Zeitverlauf des primären Zielkriteriums der HAMD über 8 Wochen, wo Plazebo- und Johanniskraut-Kurve sich nicht signifikant unterschieden. Das Gleiche galt für die meisten anderen mituntersuchten Skalen.
Betrachtete man aber zunächst die prozentuale Verteilung der Responder (50%ige oder höhere Verbesserung am Endpunkt), so zeigte sich schon hier ein numerischer Vorteil für Johanniskrautextrakt, der allerdings noch keine statistische Signifikanz erreichte. Dies änderte sich bei den Remissionsraten (HAMD-Werte < 7 am Ende der Studie, also symptomfreie Patienten), wo immerhin unter Johanniskrautextrakt fast 3-mal so viel Remitter beobachtet wurden wie unter Plazebo (Abb. 6). Dieser Unterschied war statistisch signifikant. Damit ist diese Studie zwar eine Negativstudie (primäres Zielkriterium HAMD), bleibt aber nicht ohne einen gewissen Wirksamkeitsbeleg für Johanniskraut.
Die Studie hat großen Wirbel aufgerührt und wurde gerade in den USA auch flächendeckend verbreitet. Sponsor der Studie war die Firma Pfizer (Hersteller des führenden SSRI Sertralin). Trotzdem ist die Studie ernst zu nehmen, zumal sie doch in erheblichem Gegensatz zu fast allen anderen klinischen Studien und der im Folgenden besprochenen Studie [38] steht. Eingeschlossen in die Studie von Shelton et al. [37] wurden sehr kranke Patienten mit einer mittleren Dauer der depressiven Erkrankung von 10 Jahren. Die akute, in der Studie mit Johanniskraut oder Plazebo behandelte depressive Phase dauerte im Schnitt zwei Jahre, was auch für solche Studien als extrem lang zu bezeichnen ist. Über 40% der Patienten hatten die zusätzliche Charakterisierung des Subtyps Melancholie, der auch auf schwerere Depressionen hinweist. Trotzdem hatten die Patienten zu Eingang der Studie nur einen mittleren HAMD-Wert von 22, was ungewöhnlich erscheint.
Zusammenfassend handelt es sich hier offensichtlich um eine Gruppe von schwerkranken, chronisch depressiven Patienten, die sich mit Sicherheit ganz deutlich unterscheidet von den Patienten, die üblicherweise in die europäischen, meist sogar deutschen Johanniskrautextrakt-Studien eingeschlossen wurden. Dies zeigt sich auch in der sehr geringen Plazebo-Response von nur 14% nach 8 Wochen Therapie (Abb. 7). Damit wird dann auch die Aussagekraft und vor allen Dingen die Generalisierbarkeit der Studie ganz erheblich relativiert.
Die Tatsache des Einschlusses von primär schwer und chronisch kranken depressiven Patienten steht in krassem Gegensatz zu dem klinischen Einsatz und auch der zugelassenen Indikation von Johanniskrautextrakten in Deutschland, wo ausdrücklich nur leichte bis mittelschwere Depressionen angesprochen werden. Viele Ärzte, die bei uns gerne und häufig Johanniskrautextrakt verordnen, würden ihn bei den in die Shelton-Studie eingeschlossenen Patienten nicht verordnen. Dieses Patientenproblem wirft dann noch einen weiteren, ganz gravierenden Mangel der Studie auf, nämlich das Fehlen einer aktiven Kontrollgruppe. Beim Einschluss so schwer und chronisch kranker Patienten wäre es sinnvoll gewesen zu prüfen, ob ein synthetisches Antidepressivum besser gewirkt hätte.
Fazit: eine sicher interessante Studie, die man in der Kernaussage auch dahingehend akzeptieren muss, dass Johanniskrautextrakt in der eingesetzten Dosierung (meist 900 mg/Tag) bei schwer und chronisch depressiven Patienten möglicherweise nicht ausreichend wirksam ist, wobei die indirekte Implikation, dass Synthetika (z. B. SSRI) besser wirksam wären, nicht belegt ist. Davon abgesehen ist bekannt, dass Johanniskrautextrakt bei dem Vorliegen von schweren depressiven Erkrankungen eher nicht primär eingesetzt werden soll.
Ein ähnliches Design hatte eine gerade vorgestellte, in Frankreich durchgeführte plazebokontrollierte Doppelblindstudie von Lecrubier et al. [38] (Abb. 8). Auch diese Patienten hatten einen Ausgangswert in der HAMD-Skala von etwas über 20. Es zeigte sich aber eine sehr deutliche Plazebo-Response (s. Abb. 8) und eine signifikante Überlegenheit des Johanniskrautextraktes gemäß HAMD-Skala zum Endpunkt der Studie (s. Abb. 8). Die Plazebo-Response am Ende der 6-wöchigen Therapiephase von über 50% steht im krassen Gegensatz zu der Plazebo-Response von 17% in der Shelton-Studie.
Dies lässt vermuten, dass in der Shelton-Studie das Rating der depressiven Erkrankung ungewöhnlich niedrig war. Zusätzliche Auswertungen in der Lecrubier-Studie mit der Subskala Melancholie und der Subskala Angst und Somatisierung zeigten in beiden Bereichen hochsignifikante Vorteile der Johanniskrautextrakt-Behandlung. Die Lecrubier-Studie ist kompatibel sowohl mit vielen anderen klinischen Studien zu Antidepressiva, wo immer die extrem hohe Plazebo-Response ein erhebliches methodisches Problem darstellt, als auch mit einer ganzen Reihe anderer in den letzten Jahren publizierter, sich auf hohem methodischem Stand bewegender klinischer plazebokontrollierter Studien zu Johanniskrautextrakt. Sie unterstreicht damit noch einmal die Sonderstellung der Shelton-Studie.
Verträglichkeit und Interaktionen
Beide in dieser Übersicht erwähnten klinischen Studien haben die sehr gute Verträglichkeit von Johanniskrautextrakt und die nur sehr geringe Nebenwirkungsrate bestätigt. Dies betont noch einmal den bereits in der Einleitung erwähnten unbestrittenen Vorteil von Johanniskraut in der Behandlung von depressiven Störungen im ambulanten Bereich.
Die Einschätzung von Johanniskrautextrakt als weitgehend problemlose Therapie musste in letzter Zeit in einzelnen Aspekten revidiert werden, da mit Johanniskrautextrakt verschiedene Arzneimittelinteraktionen auftreten können, von denen mehrere eindeutig von klinischer Relevanz sind. Die Thematik wurde in letzter Zeit in verschiedenen Publikationen dargestellt [39 – 45], sodass hier nur eine kurze Zusammenfassung und Bewertung gegeben werden soll.
Bei Komedikation mit Johanniskraut wurde für einige Medikamente eine Reduktion der Plasmaspiegel gesehen, wobei nicht in allen Fällen auch entsprechende klinische Konsequenzen berichtet wurden. Als Ursachen dieser Interaktionen gelten eine Induktion des Isoenzyms 3A4 des Cytochromoxidasesystems, das eine ganze Reihe von Arzneistoffen metabolisiert, und eine Induktion des P-Glykoproteins, das für ein vermehrtes Ausschleusen von Arzneistoffen aus dem Organismus (z. B. aus der Mukosa des Gastrointestinaltraktes) verantwortlich ist.
Bei den wirklich relevanten Interaktionen (Ciclosporin, ggf. auch Proteasehemmer) scheinen beide Mechanismen beteiligt zu sein [45].Unserem heutigen Kenntnisstand nach sind an den Interaktionen (wie auch bei der antidepressiven Wirkung) verschiedene Inhaltsstoffe beteiligt. Die Tatsache, dass in Zellkulturexperimenten Hyperforin relativ stark einen Promotor induziert [42], der für die Expression des Cytochroms 3A4 verantwortlich ist, hat verschiedene Autoren dazu verleitet, dem Hyperforin die alleinige Rolle für mögliche Arzneimittelinteraktionen unter einer Johanniskrauttherapie zuzusprechen.
Dies ist der aktuellen Datenlage nach nicht berechtigt, da auch andere Johanniskrautinhaltsstoffe induzierende, aber auch hemmende Effekte auf Cytochromoxidasen und auf das P-Glykoprotein haben können (z. B. Biapigenin, Flavonoide) [44, 45]. Dies geht auch aus einer kürzlich publizierten Untersuchung hervor, in der ein Hyperforin-freier Extrakt beide Systeme am Menschen induzierte [40]. Darüber hinaus zeigt eine gerade von zwei führenden amerikanischen klinischen Pharmakologen publizierte Studie die besondere Rolle von Hypericin für die Induktion von P-Glykoprotein [45].
Welche Interaktionen sind relevant für die Praxis?
Die Interaktion von Johanniskrautextrakt mit dem Immunsuppressivum Ciclosporin ist sowohl im Hinblick auf eine Absenkung des Plasmaspiegels wie auch im Hinblick auf die klinische Konsequenz (drohende Transplantatabstoßung) gut belegt, sodass hier mit Sicherheit eine klare Kontraindikation für Johanniskrautextrakt besteht.
Ebenfalls nicht kombinieren sollte man Johanniskrautextrakt mit Indinavir und möglicherweise auch anderen in der HIV-Therapie eingesetzten Proteasehemmern, obwohl diese Interaktion (Senkung des Plasmaspiegels) nur an Probanden pharmakokinetisch und bis jetzt noch nicht mit klinischer Konsequenz belegt ist. Da aber bei der HIV-Therapie eine sehr exakte Einhaltung der therapeutischen Bedingungen besonders wichtig ist, sollte man hier vorsichtig sein.
Eine Arzneimittelinteraktion, die sowohl im Hinblick auf die Pharmakokinetik wie auch auf die Pharmakodynamik belegt ist, stellt die Interaktion mit ora
Eine Interaktion von eher fraglicher klinischer Relevanz ist die von einigen Autoren gesehene Verstärkung von Antidepressiva-Nebenwirkungen (SSRI). Von größerer praktischer Bedeutung ist die Frage einer möglichen Interaktion mit oralen Kontrazeptiva. Hier wurden in verschiedenen Ländern einige Fälle von Zwischenblutungen unter Zwei-Phasen-Präparaten mit niedrigem Östrogen-Anteil gesehen, es gibt weltweit auch einzelne Berichte über ungewollte Schwangerschaften. Trotz sehr ausführlicher Darstellung dieser potenziellen UAW in der Fach- und Laienpresse in den letzten 3 Jahren sind sie in der letzten Zeit nicht häufiger, sondern eher weniger berichtet worden. Weil gerade bei den Zwei-Phasen-Präparaten mit niedrigem Östrogen-Anteil Zwischenblutungen relativ häufig spontan auftreten und ungewollte Schwangerschaften auch bei sachgerechter Anwendung aller Anti-Baby-Pillen im Einzelfall (und bei unsachgerechter Anwendung häufiger) auftreten können, ist die Relevanz dieser Interaktionen zweifelhaft. Trotzdem wurden sie in letzter Zeit in die Fach- und Patienteninformationen aufgenommen, weil wir aufgrund der theoretischen Datenlage die Möglichkeit solcher Interaktionen nicht grundsätzlich ausschließen können. Daher sollten Patientinnen darauf während der Therapie mit Johanniskrautextrakt an den kritischen Tagen noch einen zusätzlichen Empfängnisschutz einsetzen.
Trotz dieser z. T. belegten Arzneimittelinteraktionen muss Johanniskrautextrakt auch weiterhin als ein antidepressives Prinzip mit überlegener Verträglichkeit gelten, wobei sich die gute Verträglichkeit inzwischen nicht nur auf klinische Prüfungen, sondern auch auf Anwendungsbeobachtungen und Pharmakovigilanzsysteme stützt, die viele Millionen Behandlungstage abdecken. Daran ändert nicht, dass in Einzelfällen klinisch relevante Interaktionen mit anderen Arzneistoffen gesehen wurden, die bei einer Behandlung mit Johanniskrautextrakt berücksichtigt werden müssen.
Bewertung von Johanniskrautextrakt als Antidepressivum
Trotz der erwähnten negativen amerikanischen Studie muss die pharmakologische Wirkung und die therapeutische Wirksamkeit von Johanniskrautextrakt als Antidepressivum heute als belegt gelten. Im Gesamtspektrum der vielen Inhaltsstoffe des Johanniskrautextraktes spielt das Hyperforin einen wichtige, wenn nicht eine herausragende Rolle. Gerade weil wir viele Hinweise darauf haben, dass bei einem vorgegebenen Extrakt der Hyperforin-Gehalt einen wesentlichen Einfluss auf die Wirkung haben kann, war es notwendig, bei den Untersuchungen zur pharmazeutischen Qualität verschiedene Johanniskrautextrakt-Produkte besonders auch auf Chargenkonformität und auf Stabilität des wichtigen Inhaltsstoffes Hyperforin zu schauen.
Wirkstoffe in pflanzlichen Arzneimitteln
Der Wirkstoff in Phytopharmaka ist der pflanzliche Extrakt, ein sehr komplexes Substanzgemisch, dessen Zusammensetzung von verschiedenen Faktoren wie z. B. der natürlichen Variabilität des Pflanzenmaterials, den Anbaubedingungen, der Erntezeit, der Trocknung, Lagerung und dem Extraktionsprozess inklusive der Art des Auszugsmittels abhängt [48].
Um eine gleichbleibende Qualität der Extrakte und somit der Präparate zu gewährleisten, sollten der Arzneipflanzenanbau sowie die Extraktions- und Herstellungsverfahren möglichst unter standardisierten Bedingungen erfolgen. Nach Monographie-Entwürfen für das Europäische Arzneibuch können Pflanzenextrakte in drei Kategorien eingeteilt werden [49]:
Pharmazeutische Qualität von Johanniskrautpräparaten
Auch im Falle von Johanniskraut, eine der am besten untersuchten Arzneipflanzen der vergangenen Jahre, steht eine vollständige Aufklärung aller wirksamkeitsbestimmenden Inhaltsstoffe noch aus (vgl. Abb. 9). Nach bisherigen wissenschaftlichen Erkenntnissen ist die Wirkung von Johanniskraut nicht nur auf einen einzelnen Inhaltsstoff der Arzneipflanze bzw. des Extraktes zurückzuführen. Vielmehr scheinen verschiedene Inhaltsstoffe über unterschiedliche Mechanismen mehr oder weniger stark zur antidepressiven Wirksamkeit beizutragen.
Einzig für das Hyperforin konnte bisher eine Beteiligung an der antidepressiven Gesamtwirkung zweifelsfrei bestätigt werden [4, 9, 15].Hypericin und Pseudohypericin erwiesen sich in In-vitro-Versuchen als unwirksam, jedoch deuten einige wenige In-vivo-Experimente auf ihre Beteiligung an der Wirksamkeit hin. So zeigten sie in Gegenwart lösungsvermittelnder Procyanidine durch Verbesserung der Bioverfügbarkeit Wirksamkeit [50].
Nach neuesten Untersuchungen trägt auch Rutin zur antidepressiven Wirkung von Johanniskrautextrakten bei, ohne allerdings selbst aktiv zu sein [10]. Der molekularpharmakologische Wirkmechanismus konnte allerdings bisher nicht erhellt werden. Darüber hinaus gibt es wahrscheinlich auch noch andere Inhaltsstoffe aus der Gruppe der Flavonoide, die an der antidepressiven Wirkung von Johanniskraut beteiligt sind [10, 23]. Auf der Basis des bisherigen Datenmaterials ist es somit sinnvoll, bei der Beurteilung von Johanniskrautextraktpräparaten vor allem auf den Hyperforin-Gehalt zu achten.
Wirkstoffgehalte und Überprüfung der Chargenkonformität
In früheren Arbeiten [51, 52] präsentierten wir die Ergebnisse einer Pilotstudie über die Chargenkonformität von ausgewählten apothekenpflichtigen Johanniskrautextraktpräparaten. Am deutschen Markt befinden sich derzeit mehr als fünfzig dieser Arzneimittel, von denen elf untersucht wurden. Diese wurden hinsichtlich des Gehaltes an Hyperforin und an Hypericinen untersucht.
Zur Beurteilung der Chargenkonformität wurden jeweils fünf Chargen geprüft. Bei drei der elf untersuchten Arzneimittel handelte es sich um Kapseln, bei sieben um Filmtabletten und bei einem um Dragees. Drei Präparate enthielten jeweils 300 mg Johanniskrauttrockenextrakt (P2, P3 und P4), drei weitere jeweils 425 mg (P5, P6, und P7), ein Präparat 250 mg (P1) sowie vier "Once-a-day"-Präparate zwischen 600 und 750 mg (P8 bis P11). Als Auszugsmittel der für die Herstellung der Arzneimittel verwendeten Trockenextrakte wurde in den meisten Fällen 60%iges Ethanol angegeben, daneben auch 80%iges Methanol (P2, P4 und P11) und 50%iges Ethanol (P9). Im Falle von P1 fehlten die entsprechenden Angaben, was im deutlichen Widerspruch zu den geforderten Transparenzkriterien für Phytopharmaka steht [53]. Eine Übersicht über die Charakteristik der untersuchten Präparate zeigt Tabelle 6.
Das Produkt P1 enthält Hyperforin nur in Spuren(< 0,2%, bezogen auf einen nicht näher definierten Spezialextrakt). Da sich dieser Extrakt deutlich von Extrakten anderer Hersteller unterscheidet, wäre ein entsprechender Hinweis auf der Packung oder in der Fachinformation angebracht (z. B. Hyperforinfreier Spezialextrakt). Bei Präparat P6 lag der mittlere Hyperforin-Gehalt unter 2%. Sechs Präparate (P2, P4, P5, P7, P9 und P10) enthielten im Schnitt Mengen von 2 bis 3% Hyperforin im Extraktanteil. Den höchsten prozentualen Anteil an Hyperforin enthielten die Präparate P3, P8 und P11 mit durchschnittlich mehr als 3% (vgl. Tab. 7).
In einem Monographieentwurf der USP für Johanniskraut-trockenextrakt (Powdered St. John's Wort Extract) wird für das hinsichtlich seiner antidepressiven Wirkung unumstrittene Hyperforin ein Mindestgehalt von 3% gefordert [54]. Diese Vorgaben wurden nur von drei Präparaten erfüllt (P3, P8, P11).
Bei der Untersuchung des Gesamthypericin-Gehalts ergab sich folgendes Bild: 6 Präparate (P1, P2, P4, P5, P6 und P9) enthielten Gehalte zwischen 0,20 und 0,30% (bezogen auf den Extrakt), bei vier Präparaten (P3, P8 , P10 und P11) wurde ein Gesamthypericin-Gehalt unter 0,20% gemessen, bei einem weiteren (P7) lag der durchschnittliche Gehalt über 0,30% (vgl. Tab. 7).
Berücksichtigt man die für die einzelnen Präparate empfohlenen Tagesmaximaldosen, so ergeben sich die in Tabelle 7 aufgezeigten Tagesdosen an Hyperforin und Gesamthypericin.
Im Rahmen aktueller Untersuchungen wurden auch die Gehalte an Flavonoiden in ausgewählten Präparaten stichprobenartig untersucht (Abb. 10). Der Rutin-Gehalt der Extrakte, die zur Herstellung der einzelnen Präparate eingesetzt wurden, liegt zwischen 2,20 und 3,70%. Hyperosid/Isoquercitrin (Summenbestimmung) war zu 2,70 bis 4,20% enthalten, Quercitrin im Bereich von 0,30 bis 0,4%.
Was die Chargenkonformität (Konstanz der aktiven Inhaltsstoffe im Fertigarzneimittel von Charge zu Charge) des Hyperforin-Gehalts anbelangt, so zeigten die Präparate P3 und P8 mit einer Standardabweichung von < 5% vom durchschnittlichen Mittelwert eine exzellente, die Präparate P2, P10 und P11 eine gute Vergleichbarkeit von Charge zu Charge (Standardabweichung < 15%). Vier Präparate (P4, P5, P6 and P9) wiesen stärkere Schwankungen des Hyperforin-Gehalts auf (Standardabweichungen zwischen 21 und 26%). Mit einer Standardabweichung von 27% vom durchschnittlichen Mittelwert zeigte das Präparat P7 die schlechteste Chargenkonformität aller untersuchten Präparate (Abb. 11 und 12) [51].
Auch beim Gesamthypericin-Gehalt schnitt das Präparat P7 mit einer Standardabweichung von knapp 30% am schlechtesten ab. Alle übrigen Präparate wiesen eine deutlich bessere Chargenkonformität auf (≤ 20%).
Stabilität von Hyperforin in Fertigarzneimitteln
Da es sich bei Hyperforin um einen labilen Inhaltsstoff (Oxidations- und Lichtempfindlichkeit) handelt, wurde bei einigen Präparaten auch die Stabilität des Hyperforins innerhalb der Verbrauchsfrist geprüft (Buch, 2002). Wegen der zunehmenden Bedeutung der "Once-a-day"-Präparate wurden jeweils zwei Chargen von vier am Markt befindlichen Präparaten (P8, P9, P10, P11) hinsichtlich der Stabilität des Hyperforins untersucht. Dazu wurden die Präparate unter realistischen Bedingungen gelagert (Zimmertemperatur, Lichtausschluss, durchschnittliche Luftfeuchte) und jeweils zum Zeitpunkt 0, sowie nach drei, sechs und neun Monaten die Hyperforin-Gehalte bestimmt (Abb. 13, 14, 15 und 16).
Nach neun Monaten Lagerung betrug der durchschnittliche Abfall des Hyperforin-Gehalts bei allen vier Präparaten weniger als 10%, was angesichts der Instabilität dieses Inhaltsstoffes als akzeptable Größe angesehen werden kann (vgl. Abb. 11). Dieses Ergebnis lässt den Schluss zu, dass die bei Präparat P9 beobachteten Schwankungen des Hyperforin-Gehalts von Charge zu Charge nicht auf mangelnde Stabilität des Hyperforins, sondern auf die Verwendung von Extrakten mit unterschiedlichen Gehalten an dieser Substanz zurückzuführen sind.
Aus der Reihe der Präparate mit bis zu 425 mg Trockenextrakt/Arzneiform wurden die Präparate P3, P5 und P6 hinsichtlich der Stabilität des Hyperforins untersucht. Wie aus den Abbildungen 11 und 14 deutlich wird, zeigt das Präparat P3 neben einer ausgezeichneten Chargenkonformität auch eine hervorragende Hyperforinstabilität. Nach neunmonatiger Lagerung ist kein signifikanter Abfall der Hyperforin-Gehalte zu beobachten.
Im Falle des Präparates P7 wurden die beiden Chargen mit der höchsten Hyperforinkonzentration (> 3,5%) untersucht. Die Ergebnisse belegen auch für dieses Präparat eine ausgezeichnete Hyperforinstabilität. Die schlechte Chargenkonformität dieses Fertigarzneimittels dürfte somit auch hier auf den Einsatz unterschiedlicher Extrakte zurückzuführen sein.
Im Gegensatz zu Präparat P7 hängt die mäßige Chargenkonformität des Präparates P5 vermutlich mit einer mangelnden Hyperforinstabilität zusammen. Wie die Untersuchung ergab, kam es während der vom Hersteller angegebenen Haltbarkeit zu einem signifikanten Abfall des Hyperforin-Gehaltes. Bei einer Charge betrug der Abbau von Hyperforin nach neunmonatiger Lagerungsdauer rund 80%.
Freisetzung des Wirkstoffes
Neben der Gleichförmigkeit des Gehaltes an Wirkstoff(en) hat auch die reproduzierbare Freisetzung der Wirksubstanz(en) aus der Arzneiform einen entscheidenden Einfluss auf die Wirksamkeit des Präparates, da erst mit der Freisetzung die Voraussetzung für die Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes geschaffen wird. Die Freisetzung aus festen, einzeldosierten Darreichungsformen zur oralen Applikation kann in vitro durch Dissolutionstests bestimmt werden.
Für Fertigarzneimittel mit chemisch definierten Arzneistoffen gibt es Spezifikationen bezüglich der Freisetzung des Wirkstoffes aus unterschiedlichen Darreichungsformen. So sollte in der Klasse der "schnellfreisetzenden Arzneiformen" gewährleistet sein, dass der enthaltene Wirkstoff innerhalb von 20 bis 30 Minuten zu 80% freigesetzt wird [55].
Dissolutionstests für Phytopharmaka
Für pflanzliche Arzneimittel, die normierte Extrakte enthalten (Typ A), muss im Rahmen der Zulassung die Freisetzung der wirksamkeitsbestimmenden Inhaltsstoffe aus der Darreichungsform nachgewiesen werden. Nach der "Note for Guidance on Specifications: Test procedure and acceptance criteria for herbal drugs, herbal drug preparations and herbal medicinal products" der EMEA (EMEA/CVMP/815/00), die im Januar 2002 in Kraft trat, kann jedoch für Präparate, die schnell zerfallen und im physiologischen pH-Bereich leicht lösliche Wirkstoffe enthalten, der Nachweis des Tablettenzerfalls ausreichend sein.
Für Präparate, deren wirksamkeitsbestimmende Substanzen nicht oder nur zum Teil bekannt sind (Typ B und C), ist eine Untersuchung der Auflösegeschwindigkeit von Inhaltsstoffen nicht zwingend vorgeschrieben, doch ist sie bei Extrakten der Kategorie B nach unserer Meinung sinnvoll, weil damit Aussagen über die pharmazeutisch-galenische Qualität der einzelnen Präparate und gegebenenfalls auch Voraussagen zur Bioverfügbarkeit der wirksamkeitsmitbestimmenden Inhaltsstoffe möglich sind. Diese Untersuchungen sind allerdings nur dann sinnvoll, wenn die untersuchten Präparate über eine ausreichend gute Chargenkonformität verfügen.
Auswahl des Dissolutionsmediums
Werden für die Freisetzungsuntersuchungen die zur Qualitätskontrolle verwendeten kompendialen Medien (z. B. Salzsäure pH 1,2 oder Phosphatpuffer pH 6,8) eingesetzt, kann besonders die Freisetzung von lipophilen Wirkstoffen erhebliche Probleme bereiten. Dies gilt auch für das lipophile Hyperforin, das in wässrigen Lösungsmitteln und in SGFsp (Simulated Gastric Fluid sine pepsin) nahezu unlöslich ist.
Wie am Beispiel eines Testpräparates in Abbildung 17 gezeigt, kommt es unter den sauren Bedingungen des Magensaftes zu keiner Freisetzung von Hyperforin. Auch im biorelevanten Medium FaSSIF (Fasted State Simulated Intestinal Fluid) [56], welches die Flüssigkeit im proximalen Dünndarm im nüchternen Zustand im Hinblick auf pH-Wert, Osmolalität und Konzentration der Gallenkomponenten simuliert, kommt es nur zu einer geringfügige Freisetzung von Hyperforin.
Erst die Erhöhung der Konzentration an Gallenbestandteilen erhöht die Freisetzungsrate (s. Abb. 17). Das Medium FeSSIF (Fed State Simulated Intestinal Fluid) simuliert die Eigenschaften der proximalen Dünndarmflüssigkeit im postprandialen Zustand hinsichtlich pH-Wert, Osmolalität und Konzentration der Gallenbestandteile und bildete die Grundlage für den Vergleich der Hyperforinfreisetzung aus verschiedenen Präparaten.
Freisetzungscharakteristik von Hyperforin
In einer kürzlich von uns durchgeführten Studie wurden fünf ausgewählte Präparate (P2, P3, P4, P5 und P9) hinsichtlich der Freisetzungscharakteristik von Hyperforin in FeSSIF untersucht. Im Vorfeld zu dieser Untersuchung wurde der Hyperforin-Gehalt der geprüften Präparate bzw. Chargen mittels HPLC bestimmt und als 100%-Wert festgelegt (Abb. 18).
Was die Geschwindigkeit und den Umfang der Freisetzung von Hyperforin in FeSSIF anbelangt, so zeigte das Präparat P4 die schnellste und vollständigste Freisetzung des Wirkstoffes. Innerhalb der ersten 5 bis 7 Minuten waren die Tabletten zerfallen und nach 45 Minuten bereits mehr als 60% des im Extrakt enthaltenen Hyperforins freigesetzt. Am Ende des Untersuchungszeitraumes von 240 Minuten befanden sich nahezu 100% des im Extrakt enthaltenen Hyperforins in Lösung. Im Vergleich dazu erfolgte die Freisetzung des Hyperforins aus den Präparaten P3 und P9 langsamer und etwas unvollständig. Nach 45 Minuten waren ca. 20%, nach 120 Minuten mehr als 50% und nach 240 Minuten mehr als 80% des jeweils enthaltenen Hyperforins gelöst.
Im Falles des Präparates P5 begann sich die Kapselhülle nach 3 Minuten zu öffnen, der Extrakt verteilte sich allerdings sehr langsam im Medium, und nach 45 Minuten waren etwa 10% des enthaltenen Hyperforins gelöst. Nach 240 Minuten Untersuchungsdauer waren weniger als 50% von der im Extrakt enthaltenen Hyperforinmenge in Lösung gegangen.
Bei der Freisetzungsuntersuchung des Präparates P2 waren die Drageekerne auch nach 240 Minuten Untersuchungsdauer noch nicht vollständig zerfallen. Sie waren außen gequollen, besaßen allerdings noch einen festen Kern. Unter den gewählten Testbedingungen trat die Freisetzung von Hyperforin nur sehr verzögert und unvollständig ein: Nach 120 Minuten waren erst knapp 10% und zu Beendigung der Untersuchung lediglich 20% des enthaltenen Hyperforins freigesetzt.
Freisetzungscharakteristik von Rutin
Im Gegensatz zu Hyperforin haben die Dissolutionsmedien SGF, FaSSIF und FeSSIF nur einen geringen Einfluss auf die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Freisetzung von Rutin (Abb. 19). Zur Überprüfung der Freisetzungscharakteristik wurde das Medium FeSSIF gewählt, weil in einem einzigen Dissolutionstest Hyperforin und Rutin erfasst werden können. Abbildung 20 zeigt die vergleichende Rutinfreisetzung aus den fünf untersuchten Präparaten.
Das Präparat P4 zeigte die schnellste Freisetzung des enthaltenen Rutins. Schon nach 40 Minuten konnte eine 100%ige Freisetzung beobachtet werden. Die Präparate P3, P5 und P9 zeigten ein vergleichbares, aber langsameres Verhalten. Nach 60 Minuten waren zwischen 40 und 50% des Rutins in Lösung gegangen. Zu Testende wurde für P2 und P9 eine vollständige, für P5 eine 83%ige Freisetzung des Rutins determiniert. Aus dem Präparat P2 konnte unter diesen Bedingungen erst nach 60 Minuten eine beginnende Rutin-Freisetzung beobachtet werden, nach 240 Minuten waren 48% des enthaltenen Flavonoids in Lösung gegangen.
Zusammenfassung
Obwohl apothekenpflichtige Johanniskrauttrockenextraktpräparate vergleichbare Deklarationen aufweisen, unterscheiden sich die einzelnen Produkte deutlich im Inhaltsstoffspektrum, vor allem im Gehalt an Hyperforin. Die Untersuchungen zur Chargenkonformität zeigen, dass die Forderung nach einer konstanten Extraktzusammensetzung von einigen, nicht jedoch von allen Präparaten erfüllt wird. Die Schwankungen des Hyperforin-Gehaltes von Charge zu Charge können entweder auf den Einsatz von Extrakten mit unterschiedlichen Hyperforin-Gehalten oder aber auf eine mangelnde Stabilität des Hyperforins im Fertigarzneimittel zurückgeführt werden.
Für Johanniskrautextraktpräparate ist die Untersuchung der Freisetzung von wirksamkeitsmitbestimmenden Inhaltsstoffen im Rahmen von In-vitro-Dissolutionstests (noch) nicht vorgeschrieben. Zur individuellen Charakterisierung und zur Überprüfung der pharmazeutisch-galenischen Qualität der einzelnen Präparate sind solche Untersuchungen sinnvoll.
Eine Korrelation zwischen biopharmazeutischer Charakteristik und klinischer Wirksamkeit der Präparate lässt sich auf Basis der bisherigen Untersuchungen nicht herstellen, da für Johanniskrautextrakt noch nicht bekannt ist, inwiefern das pharmakokinetische Verhalten einzelner Inhaltsstoffe mit den pharmakodynamischen Eigenschaften des Gesamtextraktes korreliert.
Die Untersuchungen zur Chargenkonformität und zur In-vitro-Freisetzung zeigen zweifelsfrei auf, dass sich die untersuchten Präparate deutlich voneinander unterscheiden und somit nicht als äquivalent gelten können. Daraus leitet sich ab, dass die einzelnen Präparate wegen fehlender "essential similarity" nicht ohne weiteres untereinander ausgetauscht werden können. Auch die Ergebnisse klinischer Studien einzelner Produkte sind demnach nicht auf andere Präparate übertragbar.
Kastentext: Merksätze
1. Die pharmakologische Wirkung von Johanniskrautextrakt in praktisch allen untersuchten biochemischen und verhaltenspharmakologischen Modellen der Antidepressivawirkung ist bestens belegt. 2. Nur für den Inhaltsstoff Hyperforin konnte bis jetzt die gleiche Bandbreite von Effekten gezeigt werden. In einigen Modelle ist nur Hyperforin wirksam. 3. Hyperforin muss als der wichtigste wirksame Inhaltsstoff gelten. 4. Hinweise für eine Bedeutung an der Gesamtwirkung das Extraktes gibt es auch für einige Flavonoide (Hyperosid, Biapigenin, Rutin) sowie für Hypericin. 5. Trotz einer negativen Studie mit schwer depressiven Patienten muss die therapeutische Wirkung von den in kontrollierten Studien untersuchten Johanniskrautextraktpräparaten bei leicht bis mittelschweren Formen der Depression als gut belegt gelten. 6. Unbestrittener Vorteil ist die gute Verträglichkeit und große Akzeptanz, trotz einiger relevanter Interaktionsprobleme. 7. Marktführende deutsche Handelspräparate unterscheiden sich deutlich im Inhaltsstoffspektrum. 8. Ebenfalls große Schwankungen der wichtigen Wirkstoffe (besonders Hyperforin) bestehen bei der Chargenkonformität und der Chargenstabilität und bei der In-vitro-Freisetzung. 9. Nur sehr wenige Präparate schneiden in allen drei Punkten Chargenkonformität, zufriedenstellende Stabilität und ausreichende Freisetzung akzeptabel ab. 10. Aufgrund dieser wissenschaftlich eindeutig belegten Unterschiede wäre eine Aut-idem-Regelung über alle Johanniskrautpräparate nicht zu rechtfertigen.
Kastentext: Kommentare zur Shelton-Studie
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Johanniskrautextraktpräparate haben bei uns ihren festen Platz in der Behandlung leichter bis mittelschwerer Depressionen. Da diese Indikation weit über unspezifische Befindlichkeitsstörungen hinausgeht, müssen auf die Präparate die harten Kriterien der rationalen Arzneimitteltherapie angewandt werden: Es geht um den Nachweis von Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit. Diesem Ziel widmen sich zwei Arbeitsgruppen am Biozentrum der Universität Frankfurt.
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