NMDA-Rezeptorantagonist: Memantin zur Behandlung der Alzheimer-Demenz

Memantin wurde erstmals unter dem Warenzeichen Akatinol vor über einem Jahrzehnt zur Behandlung schwerwiegender neurologischer Störungen in Verkehr gebracht. Bei der klinischen Anwendung zeigten sich jedoch überraschende Erfolge, insbesondere bei Patienten mit primären neurodegenerativen Demenzen. Jetzt hat das Zulassungskommitee der EU (CPMP) beschlossen, der EU-Kommission die Zulassung von Memantin für die Behandlung mittelschwerer bis schwerer Alzheimer-Demenz zu empfehlen. Damit wäre Memantin die erste Substanz, die für diese Indikation zugelassen wird. Zur Behandlung von leichteren Formen der Alzheimer-Demenz sind unterschiedliche Acetylcholinesterase-Inhibitoren auf dem Markt, zum Beispiel Donepezil, Rivastigmin und Galantamin. Merz will Memantin für die neue Indikation in der zweiten Jahreshälfte auf den Markt bringen.

Die Firma hat sich in den Zulassungsstudien auf die Behandlung der Alzheimer- und der vaskulären Demenz konzentriert. In Kooperation mit dem US-amerikanischen Unternehmen Neurobiological Technologies Inc. laufen ferner Studien zu Memantin in der Behandlung des neuropathischen Schmerzes bei Diabetikern.

Wirkung auf NMDA-Rezeptoren

Memantin wird den zentral angreifenden Muskelrelaxanzien zugerechnet. Die chemisch sehr unterschiedlichen Substanzen dieser Gruppe führen insbesondere durch Hemmung zentraler polysynaptischer Reflexe zu einer Verminderung des Skelettmuskeltonus. Memantin ist strukturell mit dem Parkinsonmittel Amantadin verwandt (3,5-Dimethyl-Derivat) und beeinflusst den zentralen Neurotransmitterstoffwechsel sowie Alpha- und Gamma-Motoneurone. Nach Angaben des Herstellers wirkt Memantin normalisierend auf pathologische Veränderungen der Erregungsbildung und -leitung im zentralen und peripheren Nervensystem.

Bei zentral bedingten Bewegungsstörungen infolge von frühkindlichen Hirnschäden, Schädel-Hirn-Traumen und Rückenmarkserkrankungen reduziert Memantin den erhöhten Muskeltonus. Dadurch werden die eingeschränkte Beweglichkeit und gestörte Blasenfunktion gebessert. Darüber hinaus bessern sich depressive Krankheitsbilder unter der Therapie mit Memantin. Bei Hirnleistungsstörungen, z. B. nach Schädel-Hirn-Traumen, oder bei altersbedingten hirnatrophischen Funktionseinbußen (demenzielles Syndrom) normalisiert Memantin nach Herstellerangaben die herabgesetzten intellektuellen Leistungen, steigert die Aufmerksamkeit und Merkfähigkeit.

Memantin wirkt als Modulator der glutamatergen Neurotransmission. Bei pathologisch erhöhter Glutamatfreisetzung blockiert es N-Methyl-D-Aspartat-(NMDA-)Rezeptoren. Diese Rezeptoren werden durch den Botenstoff Glutamat aktiviert und sind an den Nervenzellen des Gehirns für die Steuerung des Calciumioneneinstroms und damit für Lern- und Gedächtnisvorgänge zuständig. Bei chronischer Überstimulation durch zuviel Botenstoff vermitteln die Rezeptoren eine Schädigung der Zellen durch ein Übermaß an Calcium.

In diesen krankhaften Prozess kann Memantin regulierend eingreifen, bedrohte Nervenzellen vor Zerstörung schützen und auch die Funktionsfähigkeit bereits gestörter Nervenzellen verbessern. Andererseits verbessert es auch bei verminderter glutamaterger Neurotransmission die kognitiven Leistungen.

Durch seinen übergeordneten Angriffspunkt erklärt sich die Wirksamkeit von Memantin bei klinisch so verschiedenen Krankheitsbildern wie zentral bedingten Bewegungsstörungen (z. B. Spastik, Dystonien, Dyskinesen, Parkinson) und psychischen Störungen (z. B. demenzielles Syndrom, Koma).

Wirkung im Tierversuch

Im Tierversuch sind zahlreiche neuroprotektive Wirkungen von Memenatin gezeigt worden: Bei Ratten führt die intrazerebrale Infusion des NMDA-Rezeptoragonisten Chinolinsäure zu deutlichen Lerndefiziten und einer reduzierten Cholinaufnahme als Maß für die Zahl cholinerger Neuronen im Kortex.

Wenn die Tiere gleichzeitig Memantin in humantherapeutischer Dosierung infundiert bekamen, ließen sich beide Effekte vermeiden. Ein direkter neuroprotektiver Effekt durch Memantin konnte bei Tieren im Nucleus basalis beobachtet werden, der bei der Alzheimer-Demenz geschädigt ist. Durch Infusion von NMDA oder des Toxins 3-Nitropropionsäure wird hier eine Abnahme der Cholin-Acetyltransferase-Konzentration induziert. Diese toxische Wirkung ließ sich durch Memantin verhindern.

Memantin verbessert offenbar auch direkt die durch chronische NMDA-Rezeptoraktivierung beeinträchtigte synaptische Plastizität. Bei Ratten, deren passives Vermeidungslernen durch intraperitoneale Infusion niedriger NMDA-Dosen beeinträchtigt war, normalisierte sich das Lernverhalten unter Memantin völlig. Auch die durch NMDA oder Magnesiumdefizit induzierte Hemmung der Langzeitpotenzierung in Hippocampus-Schnitten war nach Memantin-Gabe reversibel. Wahrscheinlich sind auch Entzündungsvorgänge am cholinergen Zelluntergang bei Alzheimer-Demenz beteiligt.

Am Tiermodell wurde nachgewiesen, dass die zytotoxische Wirkung von intrazerebral infundierten, proinflammatorischen Lipopolysacchariden sowohl durch einen Cyclooxigenase-Hemmer als auch durch intraperitoneal verabreichtes Memantin deutlich gehemmt wurde. Da nur der Cyclooxigenase-Hemmer zugleich die zugrunde liegende neuronale Entzündung unterdrückte, scheinen die Prostaglandineffekte der Wirkung des NMDA-Rezeptors vorgeschaltet zu sein.

Besserung der Demenz in klinischen Prüfungen

Dass eine Memantin-Therapie auch beim Menschen Gedächtnis- und Lernleistung sowie Verhalten und Alltagskompetenz verbessern kann, wurde in den letzten Jahren in mehreren internationalen Doppelblind-Studien nach neuesten Prüfstandards nachgewiesen. Memantin wurde auch bei schweren Stadien der Alzheimer-Demenz mit Erfolg untersucht und zeigte selbst bei diesen Patienten relevante Verbesserungen der kognitiven Leistungen und der Alltagsfertigkeiten, wie der Fähigkeit aufzustehen, sich anzuziehen, zu baden oder auf die Toilette zu gehen.

In einer Untersuchung mit 166 pflegebedürftigen Patienten mit fortgeschrittener oder schwerer Demenz vom Alzheimer-, vaskulären und gemischten Typ erhielten die Patienten entweder 10 mg Memantin (Akatinol Memantin) am Tag oder Plazebo. Sie wurden zwölf Wochen lang beobachtet. Nach dieser Zeit hatte sich die klinische Gesamtsituation bei 60 Patienten in der Verum- und bei 38 Patienten in der Plazebogruppe verbessert. Dieser Unterschied war statistisch signifikant. Die Verbesserung wurde beurteilt mit Hilfe des Clinical Global Impression of Change-Scores (CGI-C), der Alltagskompetenzen und kognitive Fähigkeiten einschließt. Die Pflegebedürftigkeit nahm in der Gruppe, die den NMDA-Antagonisten erhielt, im Vergleich zu Plazebo statistisch signifikant ab. Diese Unterschiede blieben auch bestehen, nachdem die Studie in einer offenen Form weitergeführt wurde.

Eine Verzögerung des Krankheitsverlaufes durch Memantin (zweimal täglich 10 mg) hat auch eine multizentrische, plazebokontrollierte Studie aus den USA mit 252 Patienten ergeben. Die Studienteilnehmer litten an schwerer bis mittelschwerer Demenz, wurden aber nicht stationär, sondern zu Hause oder in einer Tagespflegestätte betreut.

Zwar verschlechterte sich innerhalb von sechs Monaten erwartungsgemäß die Gesamtsituation für die Patienten sowohl in der Plazebo- als auch in der Verumgruppe, aber unter der Therapie mit Memantin war diese Verschlechterung nicht so stark wie unter Plazebo. Zugleich verminderte sich die Betreuungszeit unter der antidementiven Therapie um zehn Prozent, nämlich von etwa hundert Stunden pro Woche auf neunzig Stunden.

Eine randomisierte Doppelblindstudie bei 579 ambulanten Patienten mit leichter bis mittelschwerer vaskulärer Demenz ergab, dass eine sechsmonatige Therapie mit zweimal täglich 10 mg Memantin hinsichtlich des Erhaltes der kognitiven Fähigkeiten Plazebo signifikant überlegen war. Der durch den NMDA-Rezeptorantagonisten erzielbare Effekt war dabei umso ausgeprägter, je schlechter die initiale Einstufung der Studienteilnehmer war.

In die gleiche Richtung weisen Resultate einer Untersuchung bei 321 ambulanten Patienten mit vaskulärer Demenz. Hier ergab sich für die Verumgruppe unter zweimal täglich 10 mg Memantin nach sechs Monaten ein signifikanter Vorteil bei verschiedenen Parametern zur Bestimmung der intellektuellen Funktion und der Alltagskompetenz. Dabei profitierten die Patienten von Memantin umso mehr, je niedriger die Werte zu Studienbeginn lagen.

Nebenwirkungen

An Nebenwirkungen können bei der Einnahme von Memantin dosisabhängig Schwindel, innere und motorische Unruhe und Überregung, Müdigkeit, Kopfdruck und Übelkeit auftreten. Über Psychosen wurde berichtet. In Einzelfällen wurde bei Patienten mit erhöhter Anfallsbereitschaft eine Absenkung der Krampfschwelle beobachtet. Bei schweren Nierenfunktionsstörungen, schweren Verwirrtheitszuständen und Epilepsie ist Memantin kontraindiziert.

Kastentext: Pharmakokinetik von Memantin

Memantin wird nach peroraler Gabe rasch und vollständig resorbiert, maximale Plasmaspiegel werden nach 3 bis 4 h erreicht. Memantin wird nicht an Plasmaproteine gebunden. Die Elimination verläuft biphasisch (1. Phase ca. 4 – 9 h; 2. Phase 40 – 65 h). Memantin wird praktisch nicht metabolisiert und überwiegend zu 75 bis 90 % renal ausgeschieden, bei Nierenfunktionsstörungen eingeschränkt. Im Liquor werden Konzentrationen erreicht, die einem Sechstel der Plasmaspiegel entsprechen.

Quellen

Kornhuber, J.: Blickpunkt Memantin, Aesopus, Stuttgart 2001. Presseinformationen der Merz & Co., Frankfurt/M.