Morphin

4. Pharmakologie

4.1 Wirkungsmechanismus Morphin hemmt einerseits die Schmerzleitung in das Gehirn und stimuliert andererseits ein vom Gehirn absteigendes System, das selbst die Schmerzleitung unterdrückt. Neben diesen Effekten auf die Weitergabe von Schmerzreizen wird auch das Schmerzerleben im Gehirn beeinflusst. Die Wirkungen werden durch einen Agonismus an Opiatrezeptoren (insbesondere µ-, δ- und κ-Rezeptoren) vermittelt, die z. B. über die Kopplung an Gi-Proteinen via Signaltransduktion zu einer Öffnung von Kalium- und einer Schließung von Calciumkanälen führen, wodurch sie eine Depolarisation und damit die Erregungsleitung erschweren. Opiatrezeptoren finden sich auch peripher und sind beispielsweise für die spastische Obstipation durch Hemmung der Propulsivmotorik im Gastrointenstinaltrakt verantwortlich. An Opiatrezeptoren binden unter physiologischen Bedingungen körpereigene Stoffe, die Endorphine, die in akuten traumatischen Situationen eine Unterdrückung des Schmerzes bewirken. Dieses körpereigene schmerzlindernde System nutzen Morphin und seine Derivate für ihre eigene analgetische Wirkung.

4.2 Pharmakokinetik

5. Vorsichtsmaßnahmen

5.1 Schwangerschaft Morphin kann das Erbgut verändern. Daher sollte Morphin im zeugungs- bzw. gebärfähigen Alter nur bei wirksamer Verhütung eingesetzt werden. Aufgrund der erwiesenen Teratogenität stellt die Schwangerschaft eine Kontraindikation dar.

Opioide sind plazentagängig, werden im kindlichen Organismus verzögert abgebaut, und das Atemzentrum des Kindes reagiert sensibler auf deren atemdepressive Wirkung. Deshalb kann eine Gabe im Rahmen der Geburt das Einsetzen der Atemtätigkeit des Kindes verhindern, ohne dass sich bei der Mutter eine Beeinflussung der Atemfunktion abzeichnet.

5.2 Stillen Morphin wird mit der Muttermilch ausgeschieden. Aufgrund einer beim Säugling potenziell induzierbaren Atemdepression ist vom Stillen bei Morphingabe dringend abzuraten.

5.3 Leber- und Nierenfunktion Eine Leberinsuffizienz verlängert und verstärkt die erwünschten und unerwünschten Wirkungen durch Einfluss auf den Metabolismus. Eine eingeschränkte Nierenfunktion erhöht ebenfalls die Morphinwirkspiegel über eine Verminderung der Elimination. Die Anpassung der Dosis sollte hier besonders sorgfältig unter Monitoring der erwünschten Analgesie und Anzeichen einer beginnenden Überdosierung (z. B. Atemdepression, starke Sedierung) erfolgen.

5.4 Kontraindikationen absolute:

5.5 Wechselwirkungen

5.6 Teilnahme am Straßenverkehr und Bedienen von Maschinen Opioide beeinträchtigen durch eine Miosis am Auge und durch Einschränkung der geistigen Leistungsfähigkeit und des Reaktionsvermögens die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen. Dies gilt insbesondere bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel sowie in Zusammenwirken mit Alkohol oder der Einnahme von Beruhigungsmitteln. Bei einer stabilen Therapie ist ein generelles Fahrverbot nicht zwingend erforderlich.

6. Nebenwirkungen

Eine über die gesamte Behandlungsdauer persistierende Obstipation tritt nahezu bei jeder Opioidtherapie auf. Diese nimmt mit steigender Dosierung zu und indiziert die Gabe wirksamer Laxanzien. Lactulose zeigt hier gute Effekte und ermöglicht eine bedarfsgerechte Dosierung.

Sollten hiermit keine ausreichenden Effekte erzielt werden, müssen auch antiresorptiv-hydragoge Laxanzien zum Einsatz kommen. Weitere Maßnahmen bei therapieresistenten Fällen, die sich bis zur Ausprägung eines Ileus zeigen können, sind im Rahmen der klinischen Behandlung zu erwägen.

In 40 bis 60% der Fälle tritt Übelkeit oder Erbrechen zu Beginn der Therapie auf. Diesen Nebenwirkungen sollte durch eine rechtzeitige Antiemetikagabe (z. B. Metoclopramid, Domperidon oder Haloperidol) mindestens während der ersten 10 bis 20 Tage der Opioidtherapie vorgebeugt werden.

Beim Schmerzpatienten liegt eine Stimulation des Atemzentrums aufgrund des Schmerzreizes vor, sodass eine Atemdepression bei adäquater Dosis in der Regel keine therapierelevante Nebenwirkung darstellen muss. Eine Sedierung, die dosisabhängig ist, ist in gewissem Umfang therapeutisch erwünscht. Bei starker Ausprägung könnte diese ein Indiz für eine mögliche Überdosierung sein.

Einer Harnverhaltung, die aufgrund der Analgesie nicht immer gleich bemerkt wird, kann bei Auftreten mit Cholinergika begegnet werden. Eine auftretende Mundtrockenheit wird durch geeignete mundpflegerische Maßnahmen behandelt.

Gelegentlich treten Krämpfe der Bronchialmuskulatur, Schwitzen, Verwirrtheit, Schwindel, Kopfschmerzen sowie durch gesteigerte Histaminfreisetzung bei Morphin häufiger als bei anderen Opioiden Juckreiz und Nesselsucht auf, die durch Antihistaminika therapiert werden können.

Die Möglichkeit einer psychischen oder physischen Abhängigkeit sowie einer Toleranz wird unter "10. Besondere Hinweise" erläutert.

7. Hinweise zur Einnahme

Orientierungswerte zur peroralen Dosierung: 6 – 12 Jahre: Einzeldosis 5 – 10 mg, Tagesdosis 30 – 60 mg; 12 – 16 Jahre: Einzeldosis 10 – 20 mg, Tagesdosis 60 – 120 mg; über 16 Jahre: Einzeldosis 10 – 60 mg, Tagesdosis 360 mg

Die angegebenen Werte stellen Leitwerte zur Orientierung dar. Die therapeutisch notwendigen Dosen können im Einzelfall auch deutlich über den angegebenen Werten liegen. Die genaue Dosierung ist mit nichtretardierten Morphinpräparaten einzustellen (Dosierungsschritte: 25 – 50% der aktuellen Tagesdosierung). Die Einstellung kann durch Verwendung einer numerischen Schmerzskala objektiviert und durch Eintragen der Schmerzlokalisation und -qualität in einem Schmerztagebuch dokumentiert werden. Nach Ermittlung der wirksamen Tagesdosierung sollte bei stabilem Schmerzzustand auf ein retardiertes Präparat umgestellt werden. Für die Therapie des postoperativen Schmerzes ist eine parenterale Applikation sinnvoll.

Für chronische Schmerzzustände hingegen gewährleistet die modifizierte Freisetzung von peroralen Präparaten mit großen Einnahmeintervallen eine gleichmäßige Schmerzlinderung und Patientencompliance. Akute Schmerzspitzen können zusätzlich zur Opioid-Basistherapie durch kurz wirksame Opioide (Cave: inkompatible Opioidkombinationen, z. B. mit Partialantagonisten) oder periphere Analgetika therapiert werden. Daneben können Antidepressiva, Antikonvulsiva, Glucocorticoide, Biphosphonate, Calcitonin als Koanalgetika verabreicht werden. Physikalische Maßnahmen wie eine palliative Strahlentherapie zur Reduktion des Tumorvolumens und psychologische Therapiekonzepte können die medikamentöse Therapie ergänzen. Bei peroral nicht einzustellenden Schmerzen kann die parenterale, z. B. rückenmarksnahe, Morphinapplikation erwogen werden. Diese kann mittels einer patientenkontrollierten Dosierungspumpe (PCA: patient controlled analgesic) durchgeführt werden, die eine vom Patienten in eingestellten Grenzen selbst vorzunehmende Dosierung ermöglicht.

Aufgrund einer noch nicht voll ausgeprägten Nierenfunktion und eines geringeren Metabolismus ist die Dosierung bei Kindern besonders vorsichtig vorzunehmen. Eine Atemdepression als Zeichen einer Überdosierung tritt hier besonders schnell auf. Die Tabellenwerte dienen zur Orientierung, von denen im Einzelfall abgewichen werden muss. Eine unzureichende Schmerzbehandlung gerade von Kindern sollte verhindert werden, um eine Chronifizierung des Schmerzes zu verhindern. Im Senium ist in der Regel eine niedrigere Dosis zur ausreichenden analgetischen Therapie notwendig. Stark adipöse Patienten benötigen häufig höhere Dosierungen.

8. Aufbewahrung

Morphinpräparate sollten nicht über 25 Grad Celsius, aber lichtgeschützt und vor Kindern gesichert aufbewahrt werden. Die Vorrätighaltung und Abgabe von Morphinpräparaten unterliegen den Bestimmungen des Betäubungsmittelgesetzes und der Betäubungsmittelverschreibungsverordnung.

9. Überdosierung

Selbst sehr hohe Dosierungen werden von Patienten noch akzeptabel vertragen und sollten zur Anwendung kommen, sofern es die Schmerzsituation des Patienten erfordert. Bei einer Dosis-Eskalation ohne adäquaten therapeutischen Erfolg muss die Umstellung auf ein anderes Opioid erwogen werden, das wieder zu adäquater Wirksamkeit führen kann.

Die letale Dosis liegt für Morphin bei nicht gewöhnten Erwachsenen in der Größenordnung von 300 bis 1000 mg. Die akute Überdosierung zeigt sich diagnostisch in der typischen Trias aus Miosis ("Stecknadelpupillen"), Bewusstlosigkeit und Atemdepression, die letztlich durch Atemstillstand zum Tod führen kann.

Folgende Maßnahmen sind bei einer Überdosierung durchzuführen: Wachhalten, Atembefehle geben, Atemhilfe (z. B. Aufsetzen). Bei Atemstillstand ist Intubation durchzuführen und als Antidot Naloxon (Narcanti® i.v. 0,4 bis 2 mg; Kinder: 0,01 mg/kg Körpergewicht) zu geben, das aufgrund der im Vergleich zu Morphin kürzeren Halbwertszeit mehrfach appliziert werden muss. Bei anhaltender Ateminsuffizienz ist die Einzeldosis 1- bis 3-mal in 3-minütigen Abständen zu wiederholen. Zur Langzeittherapie bei Suchtkranken steht Naltrexon in peroraler Formulierung zur Verfügung. Bei dieser Patientengruppe ist die Anwendung eines Opiatantagonisten wegen der Gefahr eines akuten Entzugssyndroms unter besonderer Vorsicht durchzuführen.

10. Besondere Hinweise

Morphin ist eine Substanz, die potenziell ein psychisches und physisches Abhängigkeitspotenzial sowie eine Tendenz zur Toleranzentwickung besitzt. Bei Gabe des Retardpräparates nach einem festen Zeitplan, d. h. bei einer Gabe, die dem Aufflammen neuer Schmerzen zuvorkommt, wird eine Belohnungs-Konditionierung vermieden.

Eine solche Therapie vermeidet eine psychische Abhängigkeit, also ein seelisches Verlangen, weitestgehend. Einer physischen Abhängigkeit, also einer Induktion von körperlichen Entzugssymptomen, kann durch ein ausschleichendes Absetzen begegnet werden, sofern die Therapie in praxi nicht ohnehin nur kurzfristig (perioperativ) oder lebenslang (Supportivtherapie in der Onkologie) erfolgt. Übelkeit, Schwindel, Erbrechen und Müdigkeit unterliegen der Entwicklung einer Toleranz, also einem Nachlassen im Verlauf der Therapie. Die antiemetische Prophylaxe kann folglich im Laufe der Morphintherapie, in der Regel innerhalb von 10 bis 20 Tagen, abgesetzt werden, zumal Morphin nach gewisser Therapiedauer durch Dämpfung der reflektorischen Erregbarkeit des medullären Brechzentrums selbst eine antiemetische Wirkkomponente besitzt. Ob die analgetische Wirkung einer Toleranz unterliegt, wird unterschiedlich beurteilt. Kliniker gehen davon aus, dass eine während der supportiven Tumortherapie zu beobachtende Dosissteigerung durch die Krankheitsprogression und nicht durch eine Toleranzentwicklung verursacht wird. Die unerwünschte Obstipation unterliegt keiner Toleranz, sondern erfordert eine kontinuierliche und mit steigender Dosis umfangreichere Laxanzientherapie.

Abgabehinweise Morphin

• Dosierung: wird individuell eingestellt; peroral: 30 mg; rektal: 20 mg; i.m./s.c./i.v.: 10 mg. Dosierungsintervall: unretardiert: 4 – 6 h; retardiert: 8, 12 und bis zu 24 h (je nach Präparat)
• Häufigste Nebenwirkungen: Verstopfung, Übelkeit/Erbrechen, Sedation, Harnverhaltung, Mundtrockenheit, Atemdepression, Nesselsucht, Juckreiz, Schwitzen, Verwirrtheit, Schwindel
• Vorsichtsmaßnahmen: Morphin kann die Aufmerksamkeit und das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt oder nicht mehr gegeben ist. Bei einer stabilen Therapie ist ein generelles Fahrverbot jedoch nicht zwingend erforderlich.
• Wechselwirkungen: Lebensbedrohlich kann eine Kombination mit MAO-Hemmern sein (Absetzen des MAO-Hemmers mindestens 14 Tage vor Morphintherapie). Zentral wirksame Substanzen verstärken die zentral dämpfenden Eigenschaften des Morphins, eine Kombination mit Partialopiatantagonisten kann die Wirkung vermindern.
• Schwangerschaft/Stillzeit: Da Morphin teratogene Eigenschaften aufweist und in die Muttermilch übergeht, ist eine Anwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit zu vermeiden.

Diese Abgabehinweise umfassen nur die wichtigsten Informationen zum Arzneistoff und sind nicht vollständig. Vollständige Angaben zu Nebenwirkungen, Wechselwirkungen und Kontraindikationen finden sich in den Gebrauchsinformationen für Fachkreise. DAZ 2002; Nr. 17, S. 74

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