Atypisches Neuroleptikum: Ziprasidon: neue Möglichkeiten zur Behandlung der Sch

Ziprasidon-Kapseln sind in über 30 Ländern der Welt, darunter die USA, als Zeldox^® oder als Geodon^® zugelassen oder im Handel. In Schweden sind sowohl Zeldox^®-Kapseln als auch die Injektionsform bereits seit September 2000 im Handel.

In Fühlen und Denken zerrissen

Der Begriff Schizophrenie beschreibt eine heterogene Gruppe von Psychosen, die vielfältig in ihren Erscheinungsformen ist. Das aus dem griechischen schizo "spalten" und phren "Zwerchfell" abgeleitete Wort wurde 1911 von dem Schweizer Psychiater Egon Bleuler gewählt und verweist auf die allen schizophrenen Psychosen zugrunde liegende Zerrissenheit im Fühlen und Denken (der Sitz der Seele wurde von den alten Griechen im Bereich des Oberbauches vermutet). Schizophrenien verändern die Art und Weise, wie der Patient sich selbst und seine Umwelt erlebt.

Im Mittelpunkt der akuten Psychose stehen formale Denk- und Affektstörungen, Sinnestäuschungen mit Halluzinationen, katatone Symptome, Wahnideen und Ich-Störungen. Aus den Störungen der Person lassen sich viele Schizophreniesymptome ableiten und als "Desintegration des Ich" zusammenfassen. Der Kranke verarbeitet die Eindrücke der Außenwelt emotional und intellektuell auf eine neue – für Außenstehende kaum erfassbare – Art, durch die es zu einer Entfremdung von der Umwelt und der eigenen Person kommt. Diese Depersonalisierung erlebt der Betroffene häufig als "von außen gemacht".

Positivsymptomatik: Wahnideen und Halluzinationen

Die bisher genannten Krankheitssymptome gehören zur so genannten Positivsymptomatik schizophrener Erkrankungen, also zu den Verhaltensmerkmalen, die über das Verhalten gesunder Personen hinausgehen.

"Positive" Symptome der Schizophrenie sind Wahnideen (Verfolgung, Beeinträchtigung, wahnhafte Eigenbeziehung, wahnhafte Interpretation alltäglicher Erfahrungen, bizarre Wahnvorstellungen), Halluzinationen aller Sinnesgebiete, meist akustisch ("Stimmen hören"), aber auch optisch, gustatorisch, sensorisch, schizophrene Ich-Störungen (von Patienten häufig als "telepathische Fähigkeiten" fehlgedeutet), formale Denkstörungen im Sinne einer Zerfahrenheit des Denkens bis hin zum Verlust der Fähigkeit, vollständige Sätze zu bilden, sowie Erregung (motorische Unruhe, Bewegungsanomalien, Misstrauen und Feindseligkeit bis zur Gewaltanwendung).

Negativsymptomatik: Verarmung im Denken und Fühlen

Merkmale, die im Vergleich zu Gesunden Defizite aufweisen, kennzeichnen dagegen die Negativsymptomatik. Zu ihr werden Affektverflachung, emotionaler Rückzug, mangelnder affektiver Rapport, soziale Passivität und Apathie, Schwierigkeiten beim abstrakten Denken, Mangel an Spontaneität, Resignation und stereotype Gedanken gezählt, die eher im chronischen Verlauf schizophrener Erkrankungen auftreten. Für wissenschaftliche Zwecke wird die Krankheit häufig mit der so genannten Positiv- und Negativ-Syndrom-Skala (PANSS) erfasst. Mit dieser Skala wird die uneinheitliche Psychopathologie der Schizophrenie beschrieben und verglichen.

Ursachen sind nicht geklärt

Die Ursachen für schizophrene Erkrankungen sind bislang noch nicht vollständig geklärt. Nach den heutigen Erkenntnissen beruhen schizophrene Erkrankungen auf einem Zusammenwirken von psychosozialen, biochemischen, stressbezogenen und unspezifischen Faktoren. Wahrscheinlich liegt auch eine genetische Disposition vor.

Das allgemeine Erkrankungsrisiko liegt bei 1 Prozent, das heißt, jeder Hundertste erkrankt mindestens einmal im Leben. Für Geschwister liegt es bei 20 Prozent, für Kinder bei einem erkrankten Elternteil bei 9 bis 16 Prozent und bei 40 Prozent, wenn beide Elternteile erkrankt sind. Eineiige Zwillingsgeschwister sind zu 40 bis 60 Prozent beide betroffen.

Defekte in der Gehirnstruktur und im Dopaminstoffwechsel

Neuere Untersuchungen stützen die Annahme, dass morphologische Defekte im Gehirn bei der Pathogenese der Schizophrenie eine Rolle spielen. Bei Schizophrenen konnten Struktur- und Funktionsdefekte insbesondere im limbischen System, wo höhere Denkprozesse und emotionale Zuordnungen koordiniert werden, nachgewiesen werden.

Als strukturelle Besonderheiten werden bei den Erkrankten Ventrikelvergrößerungen und ein im Vergleich zu gesunden Individuen um 5 bis 8 Prozent geringeres Volumen der Substantia nigra gefunden. Derartige Befunde stützen die These, dass eine neuronale Entwicklungsstörung eine der Ursachen der Erkrankung ist. Für die Beteiligung biochemischer Stoffwechselprozesse – insbesondere des Neurotransmitters Dopamin – an der Krankheitsgenese sprechen zahlreiche indirekte Indizien, insbesondere die pharmakologische Wirksamkeit von Neuroleptika in der Schizophreniebehandlung.

Die Dopaminhypothese beruht auf der Annahme, dass bei Schizophrenen ein Überangebot an Dopamin in bestimmten Hirnarealen zu einer übersteigerten Weiterleitung von Nervenimpulsen führt. Auch Serotonin scheint in der Pathophysiologie der schizophrenen Störung eine Rolle zu spielen.

Einmalig, rezidivierend oder chronisch

Eine schizophrene Psychose kann als einmalige Episode, rezidivierend oder chronisch auftreten. Eine Vorhersage über den Krankheitsverlauf ist zum Zeitpunkt der Ersterkrankung schwierig zu treffen. Bei rund 22 Prozent der Betroffenen kommt es zu einer vollständigen Remission, das heißt, die Schizophrenie tritt als einmalige Episode auf, und es kommt danach nicht zu einer sozialen Beeinträchtigung.

Der episodisch remittierende Verlauf ist gekennzeichnet durch mehrere Episoden ohne Beeinträchtigung im Intervall – dieser Verlaufstyp betrifft zirka 35 Prozent aller Erkrankten. 8 Prozent der Betroffenen erleben eine soziale Beeinträchtigung nach der ersten Episode (stabiles Residuum). Bei 35 Prozent der an Schizophrenie Erkrankten nimmt die soziale Beeinträchtigung nach jeder Episode zu (zunehmendes Residuum).

Psycho- und Pharmakotherapie verbessern die Prognose

Prognose und Lebensqualität der Betroffenen lassen sich mit integrativen Behandlungskonzepten unter Einbeziehung von Psychopharmaka und psychoedukativen Verfahren verbessern: Durch pharmakologische und psychosoziale Therapieverfahren kann eine Symptomremission und Rezidivprophylaxe in 70 Prozent der Fälle erreicht werden. Neuroleptika, Psychotherapie und Soziotherapie sollten individuell auf den Patienten und das Krankheitsstadium abgestimmt werden und möglichst nebenwirkungsarm sein.

Medikamentöse Behandlung mit Neuroleptika

Neuroleptika bessern die psychotischen Symptome, ohne das Bewusstsein und die intellektuellen Fähigkeiten wesentlich zu beeinflussen. Sie dämpfen psychomotorische Erregungszustände und verringern affektive Spannungen, Angst und Trugwahrnehmungen. Dadurch kann der Patient seine Erkrankung selbst besser einschätzen. Neuere atypische Neuroleptika bessern darüber hinaus auch die Minussymptome. Eine konsequente Langzeittherapie mit Neuroleptika kann bei vielen Schizophrenie-Patienten die Positiv- und Negativsymptomatik wesentlich bessern.

Erst seit 1952 ist durch die Entdeckung des trizyklischen Neuroleptikums Chlorpromazin die Schizophrenie medikamentös behandelbar. Das erste hochpotente Neuroleptikum mit starker antipsychotischer Wirkung, Haloperidol, wurde 1958 entdeckt. Es ist das bisher weltweit am meisten eingesetzte Neuroleptikum. Die Therapie mit klassischen Neuroleptika ist jedoch bis heute sehr mit Nebenwirkungen belastet. Am unangenehmsten sind die extrapyramidal-motorischen Bewegungsstörungen. 20 bis 40 Prozent der Patienten, die mit konventionellen Neuroleptika behandelt werden, entwickeln derartige Störungen.

Clozapin ist das älteste Neuroleptikum mit guter antipsychotischer Wirksamkeit und einem stärkeren Einfluss auf die negativen Symptome, das die extrapyramidale Motorik kaum stört. Es wirkt auch bei vielen Patienten, die auf konventionelle Antipsychotika nicht ansprechen. Clozapin ist deshalb auch heute noch ein unverzichtbarer Bestandteil der neuroleptischen Therapie. Allerdings kann die Substanz schwer wiegende Störungen des weißen Blutbildes, Agranulozytosen, auslösen.

Inzwischen stehen für die Behandlung schizophrener Psychosen so genannte "atypische" Neuroleptika mit geringeren Nebenwirkungen zur Verfügung. Dazu gehören Risperidon, Olanzapin, Zotepin, Sulpirid, Amisulprid, Quetiapin und jetzt auch Ziprasidon.

Wirksamkeit gut belegt

Das Benzisothiazolyl-Piperazin Ziprasidon (Zeldox^®) ist ein Serotonin- und Dopamin-Antagonist, der zur Behandlung der Schizophrenie eingesetzt wird. Es wirkt auf die Positiv- und die Negativsymptomatik schizophrener Psychosen und führt zu einem signifikanten Rückgang von depressiven Verstimmungen und zu einer Verbesserung der kognitiven Leistungsfähigkeit. Die von Anfang an wirksame Standarddosis beträgt 80 mg pro Tag und kann bei Bedarf auf 120 oder 160 mg täglich gesteigert werden.

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Ziprasidon wurde in klinischen Studien an insgesamt über 5000 Patienten – entsprechend 1700 Behandlungsjahren – geprüft. Derzeit sind nach Firmenangaben bereits 170 000 Patienten weltweit damit behandelt worden – einige Patienten werden schon seit sieben Jahren erfolgreich mit Ziprasidon therapiert.

In Kurzzeitstudien zeigte Ziprasidon im Plazebovergleich bereits am Ende der ersten Behandlungswoche einen deutlichen Therapieeffekt, sowohl auf die Positiv- als auch auf die Negativsymptomatik. Auch eine depressive Begleitsymptomatik wird signifikant verbessert, da zusätzlich die Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahme durch Ziprasidon gehemmt wird.

Ziprasidon zeigte in einer 28-Wochen-Studie eine vergleichbare Wirkung auf die Positivsymptomatik wie Haloperidol, wurde jedoch besser vertragen und zeigte eine signifikant stärkere Wirkung auf die Negativsymptomatik.

Ziprasidon schützt auch vor Rezidiven: Nachgewiesen wurde die Wirksamkeit von Ziprasidon für die Rezidivprophylaxe in einer plazebokontrollierten Ein-Jahres-Studie (ZEUS-Studie) bei 294 Patienten mit stabiler Schizophrenie. In der Studie zeigte sich bereits in einer Dosierung von 40 mg/Tag eine signifikant reduzierte Rückfallwahrscheinlichkeit gegenüber der Plazebogruppe. Die Rezidivrate war unter Ziprasidon insgesamt geringer (35 bis 40 Prozent) als in der Plazebogruppe (70 Prozent).

Nebenwirkungen: Somnolenz und Nausea

Ziprasidon ist gut verträglich. Die wichtigsten Nebenwirkungen im Vergleich zu Plazebo sind Somnolenz (14 vs. 7 Prozent) und Nausea (10 vs. 7 Prozent). Andere häufige Nebenwirkungen sind Sehstörungen, orthostatische Hypotonie, Tachykardie, Magen-Darm-Störungen und Hautausschlag. Diese Befindlichkeitsstörungen sind aber in der Regel nur schwach ausgeprägt und vorübergehend.

Ziprasidon soll im Vergleich zu den anderen heute verfügbaren atypischen Antipsychotika mit 5 Prozent weniger extrapyramidal-motorische Nebenwirkungen aufweisen. Im Gegensatz zu anderen Neuroleptika führt Ziprasidon zu einer geringeren Gewichtszunahme und bewirkt außerdem keine Erhöhung von Cholesterin und Triglyceriden im Serum und keine Verschlechterung der Glucosetoleranz. Außerdem kommt es unter der Therapie mit Ziprasidon nur selten zu anhaltenden Prolactinstörungen. In der Regel beeinträchtigt Ziprasidon daher die Sexualität nicht, und Begleiterscheinungen wie Amenorrhö und Galaktorrhö sind selten.

Verlängerung des QT-Intervalls

Als kritische Nebenwirkung verlängert Ziprasidon das QT-Intervall im EKG und kann damit zu potenziell tödlichen Herzrhythmusstörungen führen. Die Grenze von 500 Millisekunden, bei der die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von Herzrhythmusstörungen erhöht ist, wurde im Zulassungsprogramm allerdings nur bei 0,1 Prozent der Ziprasidon-Patienten überschritten.

Selbst bei massiven Überdosierungen, meist in suizidaler Absicht, blieb die Verlängerung der QT-Zeit unter dieser Grenze. Wenn kardiale Symptome wie Palpitationen, Schwindel, Synkopen oder Krampfanfälle auftreten, ist an die Möglichkeit maligner Herzrhythmusstörungen zu denken und eine kardiale Untersuchung einschließlich EKG durchzuführen. Beträgt die Länge des QT-Intervalls über 500 Millisekunden, wird ein Abbruch der Behandlung empfohlen.

Andere Arzneimittel, die ebenfalls das QT-Intervall verlängern, dürfen nicht gleichzeitig mit Ziprasidon angewendet werden. Dazu gehören zum Beispiel Antiarrhythmika, Thioridazin, Pimozid, Cisaprid und Halofantrin. Auch darf Ziprasidon nicht bei Patienten mit bekannter Verlängerung des QT-Intervalls, nach akutem Herzinfarkt, bei nicht kompensierter Herzinsuffizienz oder Herzrhythmusstörungen angewendet werden.

Interaktionen sind wenig wahrscheinlich

Ziprasidon wird in der Leber vor allem über das Enzym Aldehydoxidase abgebaut, das Cytochrom-P450-System ist nur zu einem geringen Anteil am Metabolismus beteiligt. Wechselwirkungen mit Pharmaka, die über dieses Enzymsystem verstoffwechselt werden, sind daher wenig wahrscheinlich. Bezodiazepine, Propranolol und Benzatropin können daher bei Bedarf mit Ziprasidon gegeben werden.

Akutbehandlung durch intramuskuläre Injektion

Ziprasidon steht für die Akutbehandlung agitierter schizophrener Patienten, die eventuell sogar gewalttätig, oft uneinsichtig und unkooperativ sind, auch in einer rasch wirksamen intramuskulären Injektionsform zur Verfügung. Sie wird eingesetzt zur schnellen Beherrschung von Erregungszuständen bei Patienten mit Schizophrenie für die Dauer von bis zu drei aufeinander folgenden Tagen, wenn eine orale Behandlung nicht angezeigt ist.

In den ersten drei Behandlungstagen kann Ziprasidon ein- bis viermal täglich injiziert werden. Bei den meisten Patienten sind ein oder zwei Injektionen ausreichend. Der signifikante Effekt auf die Agitiertheit setzt bereits innerhalb von 30 Minuten nach der Injektion ein. Die Umstellung auf die orale Form kann zu jeder Zeit erfolgen.

Kastentext: Schizophrenie

Trotz verbesserter Therapiemöglichkeiten führen schizophrene Erkrankungen auch heute noch zu sozialer Behinderung. Selbst unter optimaler Therapie sind eine viertel Million Patienten oft schon in jungen Jahren krankheitsbedingt erwerbsunfähig. Etwa 10 bis 15 Prozent der an Schizophrenie Erkrankten begehen in den ersten zehn Jahren nach Ausbruch der Krankheit Suizid. Allein in Deutschland erkranken etwa 800 000 Bundesbürger mindestens einmal im Leben an einer Schizophrenie – weltweit sind zirka 24 Millionen Menschen betroffen.

Die Schizophrenie ist mit einer Lebenszeitprävalenz von etwa einem Prozent weltweit eine häufige Erkrankung. Auf 100 000 Einwohner kommen jährlich 15 bis 50 Neuerkrankungen, wobei Frauen und Männer gleich häufig betroffen sind. Die Schizophrenie kann zwar in jedem Alter auftreten, epidemiologische Studien belegen jedoch eine gehäufte Ersterkrankung zwischen dem 15. und 40. Lebensjahr und eine Abnahme des Erkrankungsrisikos ab dem 30. Lebensjahr. Der Zeitpunkt einer Ersterkrankung unterscheidet sich dabei nur geringfügig zwischen den Geschlechtern: Männer erkranken eher zwischen dem 15. und dem 30. Lebensjahr, Frauen zwischen dem 25. und 35. Lebensjahr.

Kastentext: Serotonin- und Dopamin-Antagonist Ziprasidon

Ziprasidon blockiert sowohl 5-HT(Serotonin)-2A-Rezeptoren als auch Dopamin-D₂-Rezeptoren und wirkt gleichzeitig agonistisch an 5-HT1A-Rezeptoren. 5-HT_1A-Agonisten reduzieren negative Symptome und extrapyramidale Nebenwirkungen. Ziprasidon hemmt außerdem die Wiederaufnahme von Serotonin und Noradrenalin aus dem synaptischen Spalt. Die Hemmung von Histamin-H₁- und adrenergen Alpha₁-Rezeptoren ist nur mäßig bis gering, und auch die Affinität zum Muscarinrezeptor M₁ ist nur gering. Klinisch zeigt die Substanz kaum anticholinerge und nur geringe antihistaminerge Effekte und wirkt kaum sedierend.

Kastentext: Umstellung gut möglich

Patienten, die unter dreimonatiger Therapie mit klassischen Neuroleptika, Olanzapin oder Risperidon nur einen unbefriedigenden Therapieerfolg oder nicht tolerierbare Nebenwirkungen zeigen, können nach dem Ergebnis dreier Studien gut auf Ziprasidon umgestellt werden. Innerhalb von sechs Wochen wurde in allen drei Untersuchungen eine Verbesserung der schizophrenen Symptomatik und der kognitiven Funktionen beobachtet. Nach der Umstellung von Olanzapin wurde außerdem eine signifikante Gewichtsabnahme erreicht. Nach Umstellung von konventionellen Antipsychotika und Risperidon wurde eine Senkung der Prolactinspiegel und eine Reduktion der extrapyramidal-motorischen Symptome festgestellt. Nach einer Umstellung von herkömmlichen Neuroleptika bessert sich vor allem die Negativsymptomatik.

Quellen

Fachinformation zu Zeldox^®. Presseunterlagen des Fachpresse-Workshops "Zeldox^® (Ziprasidon) – Neue Optionen in der Schizophrenie-Therapie", Rottach-Egern, 17. April 2002, veranstaltet von Pfizer GmbH, Karlsruhe. Weiden, P. J., et al.: Best clinical practice with ziprasidone: update after one year of experience. J. Psychiatr. Pract. 8, 81 – 98 (2002).