Endothelin-Rezeptor-Antagonist: Tezosentan bei akuter Herzinsuffizienz

Bei Dosierungen von 5 mg/h und 25 mg/h wurden vergleichbare Verbesserungen hämodynamischer Parameter erzielt. Das Medikament erwies sich in diesen Dosierungen als gut verträglich.

In niedrigen Dosierungen führte Tezosentan damit zu signifikanten Verbesserungen der hämodynamischen Parameter. Tezosentan verbesserte den Herzindex, verringerte gleichzeitig den pulmonalarteriellen Verschlussdruck und ließ die Herzfrequenz unverändert. Die Verbesserungen gingen mit einer guten Verträglichkeit und sehr wenigen vasodilatatorischen Nebenwirkungen einher. Die Zulassungsstudie der Phase III soll Ende des Jahres beginnen und etwa 18 bis 24 Monate dauern.

Design der Dosisoptimierungsstudie

Bei der Dosisoptimierungsstudie für Tezosentan handelte es sich um eine randomisierte, multizentrische plazebokontrollierte Doppelblindstudie, an der 129 Patienten teilnahmen, die zuvor wegen akuter Herzinsuffizienz hospitalisiert worden waren.

Über einen Zeitraum von 24 Stunden erhielten die Patienten entweder Tezosentan (0,2, 1, 5 oder 25 mg/h) oder Plazebo in Kombination mit der Standardbehandlung und blieben für 30 Tage unter Beobachtung. In der Studie wurden sowohl hämodynamische als auch klinische Parameter untersucht. Der primäre Endpunkt war definiert als Veränderung des Herzindex gegenüber dem Ausgangswert nach 6-stündiger Behandlungszeit. Die Ergebnisse dieser Studie sollen 2003 vorgestellt werden.

Die Dosisoptimierungsstudie wurde nach detaillierter Analyse der Ergebnisse früherer Studien durchgeführt. In diesen Studien führte die Behandlung mit wesentlich höheren Tezosentan-Dosierungen (50 und 100 mg/h) zwar zu Verbesserungen der hämodynamischen Parameter, ging aber mit problematischen vasodilatorischen Nebenwirkungen, wie niedrigem Blutdruck und Kopfschmerzen, einher.

Dualer Endothelin-Rezeptor-Antagonist

Tezosentan ist wie Bosentan (Tracleeer^®) ein dualer Endothelin-Rezeptor-Antagonist (ERA) mit einer Affinität zu Endothelin A- und B- (ETA- und ETB-)Rezeptoren. Diese Substanzen verringern sowohl den pulmonalen als auch den systemischen Gefäßwiderstand, wodurch es zu einem Anstieg des Herzzeitvolumens ohne Anstieg der Herzfrequenz kommt.

Das Neurohormon Endothelin-1 (ET-1) zählt zu den stärksten bekannten Vasokonstriktoren, auch kann es Fibrose, Zellproliferation, Herzhypertrophie und Remodeling fördern und wirkt pro-inflammatorisch. Diese Effekte werden durch die Bindung von Endothelin an ETA- und ETB-Rezeptoren vermittelt, die im Endothel und in glatten Gefäßmuskelzellen lokalisiert sind. Die ET-1-Konzentrationen im Gewebe und Plasma sind bei einigen kardiovaskulären Störungen und Bindegewebserkrankungen erhöht. Bei pulmonaler arterieller Hypertonie und Herzinsuffizienz sind erhöhte ET-1-Konzentrationen eng mit Schweregrad und Prognose dieser Erkrankungen korreliert. Bosentan ist zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie auf dem Markt, Tezosentan wird jetzt zur Behandlung der akuten Herzinsuffizienz entwickelt.

Akute Herzinsuffizienz ist lebenbedrohlich

Die akute Herzinsuffizienz ist ein lebensbedrohlicher Zustand, bei dem das Herz den Körper nicht mehr ausreichend mit Blut und damit mit Sauerstoff versorgen kann. In den USA werden jedes Jahr fast eine Million Menschen aufgrund einer akuten Herzinsuffizienz hospitalisiert. Patienten mit akuter Herzinsuffizienz zeigen typischerweise Symptome wie Dyspnö, Ödeme und Müdigkeit sowie Anzeichen einer Minderdurchblutung.

Manchmal kann eine akute Herzinsuffizienz so plötzlich auftreten, dass sich die Lungen schnell mit Flüssigkeit füllen (Lungenödem) und das Atmen dadurch so beschwerlich wird, dass die Patienten intubiert und künstlich beatmet werden müssen. In anderen Fällen kann akute Herzinsuffizienz zu einem kardiogenen Schock führen, einem plötzlichen Abbrechen des Blutstroms infolge eines schweren Herzinfarkts oder einer Operation. hel