CSE-Hemmer: Fluvastatin in Retardform

Fluvastatin ist ein synthetischer kompetitiver Inhibitor der 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym A-(HMG-CoA) Reduktase und bisher als Kapsel mit sofortiger Freisetzung erhältlich. Da bei hoher Dosierung die Pharmakokinetik von Fluvastatin mit sofortiger Freisetzung (IR = immediate release) nichtlinear ist, was wahrscheinlich auf die Sättigung eines aktiven Transportsystems in die Leberzelle zurückzuführen ist, wird die Maximaldosis von 80 mg als 40 mg 2 x täglich verabreicht.

Gel-Matrix-Tablette hilft Plasmaspiegelspitzen zu vermeiden

Die gebräuchlichste Vorgehensweise, die Wirksamkeit der HMG-CoA-Reduktasehemmer zu erhöhen, besteht in der Verdopplung der Dosis, was normalerweise zu einer zusätzlichen Senkung des LDL (low density lipoprotein)-Spiegels um 6% führt.

In Studien zeigte sich jedoch auch ein anderer potenzieller Mechanismus, die Wirksamkeit zu erhöhen, nämlich durch eine Änderung des Dosierschemas. Die Gabe von 2 x 20 mg Lovastatin führte zu einer signifikant höheren Senkung des LDL-Spiegels als die einmalige Gabe von 40 mg Lovastatin am Abend. Dies könnte durch eine verlängerte Hemmung der hepatischen HMG-CoA-Reduktase erklärt werden. Es wurde eine 80-mg-Fluvastatin-Formulierung mit verzögerter Freisetzung (XL = extended release) mit einer 8-stündigen Freisetzungsrate zur Einmalgabe pro Tag entwickelt. Eine langsamere, aber stetige Zufuhr von Fluvastatin in die Leber soll eine hepatische Sättigung ohne Erhöhung der systemischen Arzneimittelspiegel vermeiden.

Retardierte Freisetzung über 8 Stunden

In der Retardtablette ist Fluvastatin in eine hydrophile Cellulosematrix eingebettet, die bei Kontakt mit intestinaler Flüssigkeit aufquillt; das Arzneimittel wird per Diffusion über 8 Stunden freigesetzt. Eine pharmakokinetische Studie mit der Formulierung mit verzögerter Freisetzung bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie zeigte für Fluvastatin im Bereich von 80 bis 320 mg eine lineare Pharmakokinetik, wenn es in mehreren Dosen oral gegeben wurde. Dies zeigt, dass eine anhaltende Zufuhr von Fluvastatin bei diesen Dosierungen zu keiner Sättigung der hepatischen Aufnahme führt.

Kein negativer Einfluss auf die Verträglichkeit

Die retardierte 80-mg-Formulierung von Fluvastatin führt bei gleichbleibender Verträglichkeit zu einer stärkeren Abnahme des mittleren LDL-Gehaltes (10,4%) und zu Erhöhungen des HDL-Spiegels, als dies bei einer üblichen Verdopplung der Statindosis zu erwarten ist. Zwischen der Retardtablette und der Formulierung mit sofortiger Freisetzung wurde kein Unterschied in Bezug auf die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse festgestellt.

Eine Änderung der Fluvastatin-Zufuhr kann die Wirksamkeit verbessern, ohne die Verträglichkeit negativ zu beeinflussen. Somit bietet Fluvastatin als Retardformulierung bei einmal täglicher Anfangsdosis von 80 mg zusätzlich zu einer erhöhten Wirksamkeit eine bequemere Dosierung, was wahrscheinlich die Patientencompliance und die Kosten-Wirksamkeits-Relation dieser Therapie verbessern könnte.

Literatur Ballantyne, C. M., F. Pazzucconi, et al.: Wirksamkeit und Verträglichkeit von Fluvastatin mit verzögertem Freisetzungssystem: Eine gepoolte Analyse. Clinical Therapeutics 23, 1 - 16 (2001).