Neue endokrine Behandlungsoption: Fulvestrant bei metastasiertem Mammakarzinom

Fulvestrant ist nicht kreuzresistent zu Tamoxifen und auch nach dem Versagen zweier endokriner Therapien eine zusätzliche endokrine Therapieoption, mit deren Einsatz die Notwendigkeit einer Chemotherapie hinausgezögert werden kann.

Im Mai 2002 erhielt Fulvestrant in den USA die Zulassung zur Behandlung des hormonrezeptorpositiven metastasierten Mammakarzinoms bei postmenopausalen Frauen mit Progression nach Antiestrogentherapie. In Europa wurde der Antrag auf Zulassung im Februar 2003 gestellt.

Überlebenszeit verlängern

Bei fortgeschrittenem Brustkrebs mit einer durchschnittlichen Überlebenszeit von 2 bis 3 Jahren geht es vor allem darum, die Ausbreitung der Erkrankung zu verhindern oder zumindest zu verlangsamen und wenn möglich die Überlebenszeit bei einer guten Lebensqualität unter Therapie zu verlängern. Hormontherapien stellen die erste Wahl für die Behandlung rezeptorpositiver Tumoren des metastasierten Mammakarzinoms dar, weil 60 Prozent der Tumoren hormonsensibel sind.

Es kommt aber relativ schnell zu einer Resistenzentwicklung auf Tamoxifen sowie Aromatasehemmer, und die mediane Zeit bis zur Progression beträgt nur vier bis zehn Monate.

Mindestens so wirksam wie Aromatasehemmer

Fulvestrant bindet an Estrogenrezeptoren und blockiert diese vollständig. Außerdem vermindert es die Anzahl der Rezeptoren und hat dabei keine partiellen agonistischen Effekte wie Tamoxifen. In der Second-line-Behandlung nach Tamoxifen-Versagen könnte Fulvestrant die krankheitsfreie Überlebenszeit noch einmal verlängern.

Grundlage für die Zulassung von Fulvestrant sind zwei multizentrische, randomisierte Phase-III-Studien, die in den USA doppelblind und in Europa mit offenem Design die einmal monatliche intramuskuläre Injektion von 250 mg Fulvestrant mit einmal täglich 1 mg des Aromatasehemmers Anastrozol vergleichen.

Insgesamt wurden in beiden Studien 851 postmenopausale Frauen eingeschlossen, deren metastasiertes Mammakarzinom unter vorheriger endokriner Therapie – meistens nach Tamoxifen – rezidivierte oder weiter fortschritt. In der gemeinsamen Analyse war Fulvestrant (428 Patientinnen) mindestens genauso wirksam wie Anastrozol (423 Patientinnen).

Bei der objektiven Ansprechrate (komplette plus partielle Remission) und dem klinischen Benefit (komplette plus partielle Remission plus Stabilisierung der Krankheit für mindestens 24 Wochen) zeigte sich für Fulvestrant im Vergleich zum Aromatasehemmer tendenziell ein Vorteil. Bei jeweils einem Viertel der Frauen war die Krankheit länger als 24 Wochen stabil.

Fortgeschrittene Erkrankung stabilisieren

Die getrennte Auswertung der europäischen Studie nach einer medianen Beobachtungszeit von 14,4 Monaten bestätigte diese Ergebnisse. In der Analyse des Gesamtüberlebens nach einer medianen Beobachtungszeit von 24,5 Monaten betrug die mediane Überlebenszeit 26,5 Monate für Fulvestrant und 24,3 Monate für Anastrozol. In jedem Behandlungsarm überlebte jeweils ein Viertel der insgesamt 451 in der europäischen Studie eingeschlossenen Frauen.

Die Sequenztherapie mit Fulvestrant kann die fortgeschrittene Erkrankung auch nach mehreren vorausgegangenen Behandlungsschritten zu einem großen Prozentsatz stabilisieren. Nach aktuellen Daten hat Fulvestrant das Potenzial, auch als dritte endokrine Option die Krankheit nochmals aufzuhalten.

In einer Fallbeobachtungsstudie wurden insgesamt 68 Patientinnen mit Fulvestrant behandelt. Davon hatte bei 31 die Therapie mindestens unter Tamoxifen und unter einem Aromatasehemmer versagt. Nach einer medianen Beobachtungszeit von 5 Monaten (zwischen 4 und 21 Monaten) war bei 31 der 60 auswertbaren Patientinnen die Krankheit länger als sechs Monate stabil und fünf Frauen erreichten eine partielle Remission.

Für insgesamt 60 Prozent der Patientinnen ergab sich ein klinischer Benefit (partielle Remission plus Stabilisierung mindestens 6 Monate). Ebenfalls vielversprechend ist die Dauer des Ansprechens der Patientinnen mit klinischem Benefit. Diese 36 Frauen sprachen im Mittel 7 Monate (4 bis 21 Monate und länger) auf Fulvestrant an. Auch in dieser Untersuchung war Fulvestrant gut verträglich, schwere Toxizitäten wurden nicht beobachtet. hel