Grippeprophylaxe: Wie wirksam sind Zanamivir und Oseltamivir?

Laut Schätzung der WHO führen saisonale Influenza-Epidemien allein in den Industrieländern zu drei bis fünf Millionen schweren Erkrankungsfällen und einer Viertel bis einer halben Million Todesfällen. Fast jeden Winter treten Grippe-Epidemien auf. Menschen jeden Alters können erkranken, besonders gefährdet sind Ältere, bestimmte chronisch Kranke und Bewohner von Altenheimen.

Es gibt zwei Maßnahmen zum Schutz vor einer Influenza: die Immunisierung mit inaktivierten Impfstoffen und die Prophylaxe oder Behandlung mit einem Neuraminidasehemmer. Als Neuraminidasehemmer stehen seit 1999 Zanamivir (Relenza®) und seit 2002 Oseltamivir (Tamiflu®) zur Verfügung.

Beide sind gegen Influenza-A- und -B-Viren wirksam und haben weniger Nebenwirkungen als die älteren Virustatika Amantadin und Rimantadin. Zanamivir wird mit einem Diskhaler inhaliert, Oseltamivir oral eingenommen.

In Europa wenig verordnet

Weltweit konzentrieren sich drei Viertel der Verordnungen von Neuraminidasehemmern auf Japan und fast der gesamte Rest auf die USA. Wegen der leichteren Einnahme wird überwiegend Oseltamivir verordnet.

Sind Neuraminidasehemmer ein wirksames Mittel zur Grippeprophylaxe und -therapie? In einer systematischen Übersicht im Auftrag des britischen National Institute for Clinical Excellence (NICE) wurde die klinische Wirksamkeit von Zanamivir und Oseltamivir in der Behandlung und Prophylaxe der Influenza A und B untersucht.

In elektronischen Datenbanken und mithilfe der Hersteller wurde nach randomisierten, kontrollierten Doppelblindstudien gesucht, die folgende Kriterien erfüllten:

• Veröffentlichung in englischer Sprache
• Daten bis Ende 2001 verfügbar
• Einsatz von Zanamivir oder Oseltamivir zur Therapie oder Prophylaxe natürlich auftretender Grippe
• falls vorhanden, Verwendung der zugelassenen Arzneiform und Dosierung
• mindestens ein relevanter Endpunkt

Primäre Endpunkte für die Therapie waren die Zeit bis zur Symptomlinderung und die Wahrscheinlichkeit Antibiotika-bedürftiger Komplikationen. Der primäre Endpunkt für die Prophylaxe war die Zahl der Personen am Studienende mit symptomatischer Grippe und Erregernachweis. Neben einer Intention-to-treat-Analyse wurden in einer gesonderten Analyse nur Personen mit Erregernachweis erfasst.

Kind, gesunder Erwachsener oder Hochrisikoperson?

Für jeden Wirkstoff wurden separate Metaanalysen für Therapie und Prophylaxe durchgeführt. Die Teilnehmer wurden in Kinder (bis 12 Jahre), ansonsten gesunde Erwachsene (12 bis 65 Jahre) und Hochrisikopersonen eingeteilt. Hochrisikopersonen waren älter als 65 Jahre oder litten unter bestimmten chronischen Erkrankungen, insbesondere der Atemwege, der Lunge oder des Herzens.

17 Behandlungsstudien, 8 mit Zanamivir und 9 mit Oseltamivir, sowie 7 Präventionsstudien, 3 mit Zanamivir und 4 mit Oseltamivir, erfüllten die Einschlusskriterien. In allen Studien wurde ein Neuraminidasehemmer mit Plazebo oder Standardbehandlung verglichen. Direkte Vergleichsstudien zwischen Zanamivir und Oseltamivir gab es nicht.

Grippedauer um einen Tag verkürzt

In den Behandlungsstudien mit Zanamivir war die Zeit bis zur Symptomlinderung im Vergleich zu Plazebo bei Kindern um durchschnittlich 1,0, bei gesunden Erwachsenen um 0,8 und bei Hochrisikopersonen um 0,9 Tage reduziert.

Dies galt für die Intention-to-treat-Analyse. Beschränkte sich die Analyse auf Personen mit Erregernachweis, war die Zeit bis zur Symptomlinderung noch stärker verkürzt: um 1,0 Tage bei Kindern, um 1,3 bei gesunden Erwachsenen und um 2,0 bei Hochrisikopersonen. Die Wahrscheinlichkeit Antibiotika-bedürftiger Komplikationen war unter Zanamivir relativ um 29% (10 bis 44%) reduziert.

Oseltamivir verkürzte in Behandlungsstudien die Zeit bis zur Symptomlinderung gegenüber Plazebo um 0,9 Tage bei Kindern oder ansonsten gesunden Erwachsenen und um 0,4 Tage bei Hochrisikopersonen (Intention-to-treat-Analyse). Bei Patienten mit Erregernachweis verringerte sich die Zeit bis zur Symptomlinderung unter Oseltamivir um 1,5 Tage bei Kindern, um 1,4 Tage bei ansonsten gesunden Erwachsenen und um 0,4 Tage bei Hochrisikopersonen.

Die Wahrscheinlichkeit Antibiotika-bedürftiger Komplikationen war bei ansonsten gesunden Erwachsenen in einer Studie gegenüber Plazebo in der Intention-to-treat-Analyse relativ um 43% reduziert (nicht signifikant) und bei Personen mit positivem Erregernachweis um 87% (signifikant). Bei Kindern sank in einer anderen Studie die Wahrscheinlichkeit Antibiotika-bedürftiger Komplikationen relativ um 35%.

Prophylaxe vor der Grippesaison oder bei Kontaktpersonen

Von den drei Präventionsstudien mit Zanamivir widmete sich eine der saisonalen Prophylaxe in der gesunden Bevölkerung, zwei galten der Postexpositionsprophylaxe in Haushalten.

In der ersten Studie war die Wahrscheinlichkeit für eine symptomatische Grippe mit Erregernachweis relativ um 69% (36 bis 86%) verringert. Eine Metaanalyse aus den beiden Haushaltsstudien ergab eine um 81% (62 bis 91%) reduzierte Wahrscheinlichkeit für eine symptomatische Grippe mit Erregernachweis.

Oseltamivir senkt Grippewahrscheinlichkeit

Die vier Präventionsstudien mit Oseltamivir verteilen sich auf zwei Studien zur saisonalen Prophylaxe in der gesunden Bevölkerung, eine Studie zur saisonalen Prophylaxe in Altenheimen und eine Studie zur Postexpositionsprophylaxe in Haushalten.

In allen drei Situationen war die Wahrscheinlichkeit einer symptomatischen Grippe mit Erregernachweis in der Oseltamivir-Gruppe verringert: bei der saisonalen Prophylaxe Gesunder um 74% (16 bis 92%), bei der saisonalen Prophylaxe von Altenheimbewohnern um 92% (39 bis 99%) und bei der Postexpositionsprophylaxe von Kontaktpersonen um 90% (71 bis 96%).

In der Altenheimstudie war die Grippeimpfungsrate mit 80% besonders hoch (in den anderen Präventionsstudien 0 bis 16%, in den Therapiestudien falls bekannt 0 bis 23%). In dieser Studie profitierten die geimpften Personen von der Oseltamivir-Prophylaxe in ähnlichem Ausmaß wie die nicht geimpften.

Fazit

Demnach verkürzt die Behandlung ansonsten gesunder Erwachsener und Kinder mit Zanamivir oder Oseltamivir die Dauer der Grippesymptome um etwa einen Tag und verringert die Wahrscheinlichkeit Antibiotika-bedürftiger Komplikationen um etwa ein Drittel. Voraussetzung ist, dass die Substanzen innerhalb von 48 Stunden nach Symptombeginn gegeben werden.

Weniger überzeugend sind die Ergebnisse für Hochrisikopersonen. Die Daten zu Antibiotika-bedürftigen Komplikationen waren nicht ideal, weil sie die Heterogenität zwischen den Studien nicht berücksichtigten.

Als Prophylaxe senkte Zanamivir oder Oseltamivir die Wahrscheinlichkeit für eine symptomatische Grippe mit Erregernachweis um 70 bis 90%. Das galt sowohl für die saisonale Prophylaxe als auch für die Postexpositionsprophylaxe in Haushalten. Die Datenlage in der Prävention ist allerdings dünn, insbesondere in Bezug auf Kinder und Ältere.

Prophylaxe: Impfung plus Neuraminidasehemmer

Die Präventionsstudie mit Oseltamivir in Altenheimen zeigt, dass der Neuraminidasehemmer auch bei Personen mit Grippeimpfung wirkt. Da die Grippeimpfung nur zu etwa 70% und zeitlich begrenzt wirksam ist, kommen Neuraminidasehemmer wohl vor allem als Ergänzung und nicht als Ersatz der Grippeimpfung in Frage.

Zukünftige Studien mit Neuraminidasehemmern sollten den Impfstatus der Teilnehmer besser dokumentieren und sich auf unterschiedliche Hochrisikogruppen konzentrieren.

In der Entwicklung befinden sich neue Neuraminidasehemmer, die möglicherweise noch wirksamer und weniger kostspielig sind.