T. Müller-BohnSchlafen (Bericht von der Fortbildung

Aktivität im Schlaf

Die in der Kulturgeschichte weit verbreitete Vorstellung vom Schlaf als "Bruder" des Todes ist physiologisch vollkommen falsch, wie Prof. Dr. Horst Lorenz Fehm, Lübeck, darstellte. Denn im Schlaf ist das Gehirn wahrscheinlich sogar aktiver als im Wachzustand. Im Elektroenzephalogramm (EEG) sind bei Schlafenden stärkere Amplituden als bei wachen Menschen zu messen. So lassen sich Schlafstadien unterscheiden, die eine ebenso komplexe wie streng geregelte Schlafarchitektur ergeben.

Bei jungen gesunden Menschen ist der Schlaf während einer Nacht in mehrere Schlafzyklen gegliedert. Jeder Zyklus dauert im Idealfall etwa 100 Minuten. Zunächst werden mehrere Schlafstadien bis zum Tiefschlaf durchlaufen, dann folgt ein Übergang in ein weniger tiefes Schlafstadium und anschließend der Rapid Eye Movement (REM)-Schlaf.

Während des REM-Schlafes träumen Menschen. Sie sind in dieser Zeit gelähmt, d. h. es werden keine Signale vom ZNS an die Peripherie vermittelt. Doch sie wachen eher aus dem REM-Schlaf als aus anderen Phasen auf. Nach dem REM-Schlaf schließt sich ein neuer Zyklus an. Im Laufe der Nacht wird von einem zum nächsten Schlafzyklus jeweils die Dauer des Tiefschlafes verringert und die Dauer des REM-Schlafes erhöht, wobei die Länge der Zyklen konstant bleibt. So lassen sich grob zwei Nachthälften unterscheiden. In der ersten Hälfte überwiegt der Tiefschlaf, in der zweiten Hälfte der REM-Schlaf gegenüber dem jeweils anderen Extrem.

Wachstumshormon und Cortisol

Die hormonelle Aktivität ist sehr stark an die Schlafarchitektur gekoppelt. Die engste Beziehung besteht zur Freisetzung von Wachstumshormon. Dieses Hormon wird fast nur unmittelbar nach dem Einschlafen ausgeschüttet. Auch wenn die Schlafzeiten verschoben werden, bleibt diese Kopplung erhalten. Der Cortisolblutspiegel sinkt im Verlauf des Abends und fällt in der ersten Schlafhälfte, d. h. bei großem Tiefschlafanteil, weiter ab.

Beim Übergang zum dritten Schlafzyklus steigen die Werte leicht an und nehmen in jedem weiteren Zyklus zu. Unmittelbar nach dem Aufwachen erreicht das Cortisol seinen maximalen Blutspiegel im Tagesverlauf. Dieser Ablauf wird offenbar gemeinsam vom Schlafen und von einem circadianen Rhythmus gesteuert, er bleibt in seinen Grundzügen auch ohne Schlaf bestehen, verläuft dann aber nicht ideal.

Menschen, die beim Zubettgehen wissen, wann sie morgens aufstellen sollen, stellen unbewusst die Dauer der Schlafzyklen und die Cortisolausschüttung so ein, dass das Cortisolmaximum beim Aufwachen erreicht wird. Werden sie unerwartet geweckt, steigt der Cortisolspiegel in kürzester Zeit nach dem Erwachen auf dieses Maximum an.

Schlafen im Alter

Der Körper kann kürzere Schlafzeiten durch eine Komprimierung der Schlafzyklen etwas kompensieren. Doch spricht die beschriebene Schlafarchitektur bei jungen Menschen dafür, etwa acht Stunden pro Nacht zu schlafen. Mit zunehmendem Lebensalter geht die Schlafarchitektur unvermeidlich verloren. Ab dem 60. Lebensjahr ist sie praktisch nicht mehr erkennbar. Dabei nimmt die Menge an Tiefschlaf erheblich ab - und damit auch die Ausschüttung von Wachstumshormon. Mit dem Lebensalter erhöht sich zudem der "Cortisolnadir", d. h. der tiefste erreichbare Cortisolspiegel in der ersten Schlafhälfte. Alte Menschen haben demnach höhere Cortisolspiegel als jüngere Menschen.

Die physiologischen Folgen erhöhter Cortisol- und erniedrigter Wachstumshormonwerte entsprechen fast einer Beschreibung des Alterns. Dazu gehören die Abnahme der Muskelmasse, der Glucosetoleranz, der Herzleistung, der Knochendichte und der Gedächtnisleistung und die Zunahme der Fettmasse, der Serumlipide und des Blutdruckes. Dies wirft die Frage nach Ursache und Wirkung auf: Altern wir, weil wir schlechter schlafen, oder schlafen wir schlechter, weil dies Teil des Alterungsprozesses ist? Bisher ist dies nicht zu beantworten, weil noch keine Methoden existieren, um die Schlafarchitektur bei alten Menschen wiederherzustellen.

Schlafen für das Immunsystem

Auch mit dem Immunsystem steht das Schlafen in engem Zusammenhang, nicht nur über das Cortisol. Monozyten, die am Anfang vieler Abwehrprozesse stehen, sind in der frühen Schlafphase weniger im Blut zu finden, da sie in das Gewebe eindringen und dort ihre Funktion erfüllen. Auch die Immunsuppressorzellen unterliegen einem circadianen Rhythmus mit Beziehungen zum Schlaf. Damit steuert der Schlaf indirekt die Ausschüttung vieler Zytokine.

Als praktische Konsequenz wurden unterschiedliche Antikörpertiter nach einer Hepatitis-A-Impfung gefunden. Personen, die in der Nacht nach der Impfung nicht schlafen durften, zeigten einen Monat später weitaus niedrigere Titer als Personen, die in dieser Nacht normal geschlafen hatten. Dieser Zusammenhang scheint für alle Impfungen zu gelten. Für die Nacht nach einer Impfung sollte daher empfohlen werden, gut zu schlafen. Außerdem fördert Schlaf die Infektabwehr.

Schlafen für den Verstand

Nach Einschätzung von Fehm ist Schlaf sogar erforderlich, um Demenz zu verhindern. In verschiedenen Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass Schlafen für die Gedächtnisleistung und das Lernen notwendig ist. Dabei ist die erste Nachthälfte mit ihrem hohen Tiefschlafanteil wesentlich, optimal ist das Durchschlafen mit allen Schlafzyklen. Beim Schlafen werden offenbar Gedächtnisinhalte konsolidiert und neu erlernte Muster weiter geübt.

Durch jüngste Untersuchungen an der Universitätsklinik Lübeck, die zur Publikation in der Zeitschrift Nature eingereicht sind, konnte sogar gezeigt werden, dass Schlaf für die Gewinnung von Einsicht förderlich ist. Bei dem Versuch galt es einen Rechenalgorithmus auszuführen, der nach Erkennen eines bestimmten Zusammenhanges wesentlich zu vereinfachen ist. Wenn die Probanden nach ihren ersten Erfahrungen mit der Aufgabe schliefen, konnten sie anschließend den Zusammenhang viel schneller erkennen als ohne zwischenzeitlichen Schlaf. So könnten Erfindungen geradezu sprichwörtlich "im Schlaf gemacht" werden.

Die bisher verfügbaren Schlafmittel können weder den Tief- noch den REM-Schlaf verlängern. Sie können daher eine gestörte Schlafarchitektur nicht verbessern und kein physiologisches Schlafmuster vermitteln. Nach Ansicht von Fehm sollten Hypnotika auch bezüglich ihrer Wirkung auf das Immunsystem und die Gedächtnisleistung getestet werden. Dies werde aber nicht getan.

Wieviel Schlaf ist gesund?

Gemäß epidemiologischen Untersuchungen, die Priv.-Doz. Dr. Ulrich Voderholzer, Freiburg, vorstellte, haben Menschen, die etwa sieben Stunden pro Nacht schlafen, die höchste Lebenserwartung. Dies muss keine Kausalität darstellen, zumal die Schlafarchitektur für eine etwas längere Schlafzeit spricht. Möglicherweise schlafen Gesunde wegen ihrer vielfältigen Aktivitäten etwas weniger, ohne dadurch Schaden zu nehmen. Andererseits könne auf keinen Fall argumentiert werden, dass längeres Schlafen das Leben verlängern würde.

Gesunde Menschen ab dem 60. Lebensjahr schlafen etwa sechs Stunden pro Nacht. Viele ältere Menschen erwarten aber neun Stunden Schlafzeit und liegen daher zwangsläufig stundenlang wach im Bett, zumal sie oft auch Mittagsschlaf halten. Diese Menschen sind keineswegs schlafgestört, sie gehen nur viel zu früh ins Bett.

Als bestes Maß für die "innere Uhr" gilt die Körpertemperatur, die abends maximal und in der Mitte der Nacht minimal ist. Dementsprechend ist die Vigilanz etwa zwischen 18 und 20 Uhr optimal, weshalb frühes Zubettgehen das Einschlafen verhindert. Die einfachste Behandlung vieler angeblicher Einschlafstörungen ist daher, später ins Bett zu gehen.

Die "innere Uhr"

Der Verlauf der Körpertemperatur wird überwiegend über das Licht reguliert und kann beispielsweise nach einer Flugreise mit Zeitverschiebung täglich um bis zu 1,5 Stunden verschoben werden. Schichtarbeiter benötigen daher für eine Einstellung auf eine neue Schicht etwa eine Woche.

Der verbreitete Wechsel zwischen Früh-, Spät- und Nachtschicht im Wochenrhythmus ist demnach die ungünstigste denkbare Organisationsform. Dadurch entwickeln viele Schichtarbeiter nach einigen Jahren schwere Schlafstörungen. Entweder sollte nach jeder Schicht oder nach mindestens vier Wochen die Schicht gewechselt werden, damit sich der Körper entweder gar nicht oder langfristig auf eine bestimmte Schicht umstellt.

Die innere Uhr lässt sich auch durch Melatonin in einer Dosis von 3 bis 5 mg stellen. Die Umstellung nach einem Zeitzonenflug oder bei Schichtarbeit ist nach Einschätzung von Voderholzer der einzige wirksame Einsatz für Melatonin. Es ist jedoch nicht als Schlafmittel bei Schlafstörungen geeignet, zumal es bei Dauergebrauch die Sexualhormone beeinflusst und bei Männern zur Hodenatrophie führt.

Schlafstörungen

Eine Schlafstörung liegt vor, wenn der Schlaf über mindestens vier Wochen in mindestens drei Nächten pro Woche nicht erholsam ist, der Patient sich damit subjektiv beschäftigt und darunter leidet. Die subjektive Komponente ist demnach für die Definition wesentlich. Bei etwa 20% der Menschen bestehen Schlafstörungen, etwa die Hälfte davon ist ernsthaft beeinträchtigt. Ab dem 50. Lebensjahr nimmt der Anteil deutlich zu. In sehr vielen Fällen bestehen die Schlafstörungen über viele Jahre oder Jahrzehnte.

Die Patienten geben als Ursachen zumeist Schmerzen, Tinnitus, Stress, Nachdenken oder Lärm an. Aus klinischer Sicht können diverse psychische und physische Erkrankungen zu Schlafstörungen führen, insbesondere Angsterkrankungen. Typische Ursachen sind das Restless-leg-Syndrom, Verhaltensfehler und Alkoholkonsum. Obwohl Alkohol oft als Einschlafhilfe bezeichnet wird, führt er zu Durchschlafstörungen. Die Einnahme moderner Antidepressiva kann die nächtliche Schlafdauer um eine Stunde verringern.

Bei massivem Schlafentzug drohen Folgen auf den Hormonhaushalt, das Immunsystem und den Glucosestoffwechsel. Bei den typischen Patienten mit nicht-organischen Schlafstörungen sind solche Konsequenzen nicht zu befürchten, aber Schlafstörungen stellen einen starken Risikofaktor für spätere Depressionen dar. Für Voderholzer ist dies der Hauptgrund zur Behandlung von Schlafstörungen.

Die meisten Menschen mit Schlafstörungen nehmen keine Schlafmittel, zumal diese seit 1990 in Europa und Nordamerika deutlich weniger als früher verordnet werden. Obwohl Schlafstörungen meist ein langfristiges Problem darstellen, wurden die meisten Schlafmittel nur über eine Woche getestet. Für Eszopiclon, das in Deutschland noch nicht im Handel ist, wurde im vorigen Jahr erstmals eine sechsmonatige Studie für ein Schlafmittel veröffentlicht.

Die Wirkung war in der ersten Woche gut, nahm aber über Monate ab. Nach Einschätzung von Voderholzer sind die gängigen Schlafmittel zur Langzeitbehandlung ungeeignet. Dafür kommen nur Substanzen in Betracht, die nicht abhängig machen. Er habe beispielsweise günstige Erfahrungen mit der sedierenden Wirkung des trizyklischen Antidepressivums Trimipramin.

Therapie ohne Arzneimittel

Priv.-Doz. Dr. Walter Raasch, Lübeck, stellte die nicht-medikamentöse Therapie des nicht erholsamen Schlafes vor, wobei er eine Leitlinie der Schlafgesellschaft zugrunde legte. Die Therapie zielt insbesondere darauf, Angst und Fehlerwartungen zu korrigieren und einen geregelten Schlaf-Wach-Rhythmus zu etablieren (siehe Regeln zur Schlafhygiene). Nicht alle Regeln müssen streng eingehalten werden. Jeder Betroffene sollte individuell hinterfragen, welche Maßnahmen praktikabel sind. Darüber hinaus werden zur Schlafförderung Entspannungsverfahren und verhaltenstherapeutische Maßnahmen empfohlen.

Hormone im Schlaf

Weitere Aspekte zur Neuroendokrinologie des Schlafes stellte Priv.-Doz. Dr. Boris Perras, Lübeck, vor. Da das Gehirn das größte endokrine Organ ist und alle peripheren Hormone auch im Gehirn vorkommen, bestehen enge Verbindungen zwischen dem Schlaf und diversen hormonellen Abläufen. So oszilliert die Plasmareninaktivität mit den Schlafzyklen, die pulsatile Freisetzung des luteinisierenden Hormons erfolgt stets in der Mitte der Schlafzyklen, findet aber nicht in jedem Zyklus statt.

Es gibt bisher kein Arzneimittel, das eine so starke Cortisolsenkung vermitteln könnte wie der frühe Nachtschlaf. Der noch unbekannte Mechanismus, der diesen Effekt steuert, stellt ein therapeutisch sehr interessantes Ziel dar. Die circadiane Rhythmik von Cortisol wird während des Schlafes sogar gegenüber Stressreizen aufrechterhalten.

Auf eine Injektion von Corticotropin-Releasing-Hormon reagiert der wache Mensch mit einem starken Cortisolanstieg, der Schlafende dagegen kaum. Sogar die Gegenregulation auf eine potenziell lebensbedrohliche Hypoglykämie ist während des Schlafes gehemmt, was eine ernsthafte Bedrohung für Diabetiker darstellt. Offenbar ist die Cortisolsenkung physiologisch enorm wichtig, was durch ihre Wirkung auf die Gedächtnisleistung erklärt werden kann.

Wenn gesunde Probanden sechs Nächte in Folge nur jeweils vier Stunden lang schlafen, entwickeln sie eine Insulinresistenz, die einer pathologischen prädiabetischen Stoffwechsellage entspricht. Dies ist allerdings nach einer Nacht mit ausreichendem Schlaf reversibel.

Sekundäre Schlafstörungen

Aufgrund der engen Beziehungen zwischen Schlaf und Hormonsystem können viele Krankheiten den Schlaf stören. Bei Depressionen sind die Tiefschlafdauer und die Ausschüttung von Wachstumshormon vermindert und der Cortisolspiegel erhöht. Dies hat zu der These geführt, dass Depressionen durch eine übermäßige Sekretion von Corticotropin-Releasing-Hormon verursacht werden und demnach eine endokrine Krankheit darstellen.

Die Ergebnisse von Behandlungsversuchen aufgrund dieses Ansatzes stehen aus. Morbus Addison führt zu Schlaffragmentierung, Tagesmüdigkeit und vermindertem REM-Schlaf. Beim Cushing-Syndrom, bei Akromegalie und bei Hypothyreose tritt sehr häufig das Schlafapnoe-Syndrom auf.

Schlafmittel der Zukunft

Der enge Zusammenhang zwischen Schlaf und Hormonen legt nahe, Schlafstörungen hormonell zu behandeln. GHRH, das Wachstumshormon-Releasing-Hormon, verlängert den Tiefschlaf und vermindert den Cortisolspiegel. Melatonin synchronisiert den Schlaf bei Blinden anstelle der fehlenden Lichtreize und bietet diesen Patienten große Vorteile.

Als Ursache für altersbedingte Schlafstörungen wird der bei alten Menschen typische Mangel an Vasopressin diskutiert. In einer Dosierung von 20 I.E. intranasal verbessert Vasopressin den Schlaf bei älteren Menschen, Gesamt-, Tief- und REM-Schlaf werden verlängert. Dabei ist die intranasale Applikation entscheidend, die den Wirkstoff direkt in das Gehirn führt.

Bei peripherer Gabe würden dagegen schon 0,5 I.E. starke Wirkungen auf den Blutdruck auslösen. Besonders erstaunlich ist die Senkung des Cortisolnadirs durch das zentral angewendete Vasopressin, da das Peptidhormon bei peripherer Anwendung den Cortisolspiegel erhöht. Möglicherweise ist dies ein Ansatz für eine künftige Therapie von Schlafstörungen.

Optimale Hypnotika

Priv.-Doz. Dr. Anne Eckert, Frankfurt, hob hervor, dass nur ein Drittel der Patienten mit Schlafstörungen primäre Insomnien aufweisen. In zwei Dritteln der Fälle sind andere Krankheiten oder exogene Faktoren für die Schlafstörungen verantwortlich. Hierzu zählen Psychosen, Depressionen, Schmerzen, Tumorerkrankungen und Nebenwirkungen von Arzneimitteln, beispielsweise Nootropika oder Betablocker.

Im Schlaf ist die Reaktion auf äußere Reize herabgesetzt, doch ist ein Schlafender jederzeit weckbar. Dies stellt einen Unterschied zu Narkose und Koma dar. Schlafmittel müssen sich hieran orientieren und sollen keine narkoseähnlichen Zustände verursachen. Sie sollen auch das Schlafprofil nicht verändern, nicht kumulieren, nicht zu Abhängigkeit führen und bei Überdosierung keine Atemlähmung auslösen. Diese Idealforderungen erfüllt bisher aber kein Hypnotikum. Eckert hält es daher nicht für gerechtfertigt, Schlafmittel langfristig einzusetzen, doch andererseits werden viele schlafgestörte Patienten überhaupt nicht angemessen behandelt.

Benzodiapine und ähnliche Hypnotika

Die am häufigsten verordneten Schlafmittel sind die Benzodiazepine und die Benzodiazepin ähnlichen Substanzen, die verschiedene chemische Strukturen aufweisen, aber über den gleichen Wirkmechanismus verfügen. Sie wirken über eine spezifische Bindungsstelle des GABAA-Rezeptors, der ein Chloridionenkanal ist, und verstärken so die inhibitorische Wirkung von GABA.

Im Gegensatz zu Barbituraten, die an einer anderen Bindungsstelle des gleichen Rezeptors angreifen, öffnen sie den Ionenkanal nicht. Dieser Unterschied ist für das toxische Potenzial der Barbiturate im Gegensatz zu den Benzodiazepinen verantwortlich. Vergiftungen mit Benzodiazepinen ohne Kombination mit weiteren Substanzen sind fast nie tödlich.

Der GABAA-Rezeptor ist ein pentamerer Komplex, dessen Untereinheiten verschiedene Varianten aufweisen können, die eher schlaffördernd, anxiolytisch oder muskelrelaxierend wirken. Die alpha-1-Einheit vermittelt die sedierende Wirkung. Die unterschiedliche Bindungsfähigkeit verschiedener Benzodiazepine an die Untereinheiten ist für deren Wirkprofile verantwortlich. Außerdem unterscheiden sich die Benzodiazepine hinsichtlich ihrer Halbwertszeiten.

Schon bei mittleren und erst recht bei langen Halbwertszeiten von über 100 Stunden führt die einmal tägliche Anwendung zur Kumulation. Dies führt zum "Hangover" mit typischer Tagesschläfrigkeit. Benzodiazepine verlängern den Schlaf schon nach der ersten Anwendung, doch nach einigen Wochen geht die Wirkung verloren, es entsteht eine Toleranz. Beim plötzlichen Absetzen ist sogar ein Rebound möglich, d. h. die Schlafdauer nach dem Absetzen kann kürzer sein als vor Beginn der Behandlung.

Weitere Nachteile der Benzodiazepine sind die Gefahr der Abhängigkeit, mögliche paradoxe Reaktionen, insbesondere bei Älteren, erhöhte Risiken bei der Kombination mit Alkohol und die Verkürzung von Tief- und REM-Schlaf. Vorteile sind die gute Wirksamkeit bei Therapiebeginn und die große therapeutische Breite.

Bei den Benzodiazepin ähnlichen Substanzen sind Rebound, Hangover und Toleranzentwicklung weniger stark ausgeprägt, zumal ihre Halbwertszeiten geringer sind. Auch die Gefahr der Abhängigkeit ist geringer ausgeprägt, aber grundsätzlich gegeben. Den REM-Schlaf verkürzen sie ähnlich wie kurzwirksame Benzodiazepine, auf den Tiefschlaf wurden widersprüchliche Effekte beschrieben. Zolpidem wirkt alpha-1-selektiv, d. h. primär sedativ, Zopiclon wirkt unselektiv auf die Einheiten des Rezeptors.

Eckert empfahl Benzodiazepine und ähnlich wirkende Substanzen in der niedrigsten möglichen Dosis nach strenger Indikationsstellung einzusetzen und nach vier bis sechs Wochen die Therapie zu unterbrechen und einen Auslassversuch zu machen. Bei Patienten mit Abhängigkeitsproblemen oder chronischen Schlafstörungen eignen sich die Substanzen nicht zur Langzeittherapie.

Insbesondere durch die verschlechterte Elimination und den verlangsamten Metabolismus reagieren ältere Menschen empfindlicher auf Benzodiazepine. Dies kann zu Verwirrtheit und Gangstörungen mit der Folge gefährlicher Stürze führen. Daher sollte bei älteren Patienten die Dosierung langwirksamer Benzodiazepine vermindert oder auf kürzer wirkende Derivate ausgewichen werden.

Weitere Schlafmittel

Auch Chloralhydrat wirkt über den GABA-A-Rezeptor. Es beeinflusst das Schlafprofil nicht, hat aber nur eine geringe hypnotische Potenz und eine geringe therapeutische Breite. Es führt zu Abhängigkeit, doch geht seine Wirkung durch eine Enzyminduktion schnell verloren. Daher ist es nur Mittel der zweiten Wahl.

Dagegen wirken Antidepressiva und sedierende Neuroleptika nicht über den GABA-A-Rezeptor und führen fast nie zur Abhängigkeit. Bei sekundären Schlafstörungen im Zusammenhang mit ihren jeweiligen Indikationen lässt sich ihre sedierende Wirkung oft gut ausnutzen, aber für diese Substanzen liegen kaum Anwendungsstudien bei primären Insomnien vor.

Antidepressiva verlängern den Tiefschlaf, aber die lange Wirkung und die kardialen und anticholinergen Effekte begrenzen ihren Einsatz. Bei sedierenden Neuroleptika sind die extrapyramidal-motorischen Nebenwirkungen zu beachten. Die anticholinergen Effekte sind bei Pipamperon und Melperon weniger stark als bei anderen Substanzen ausgeprägt.

Die anticholinergen Effekte begrenzen auch den Einsatz der sedierenden Antihistaminika, sie sind bei Engwinkelglaukom und Prostatahyperplasie kontraindiziert. Ansonsten zeigen sie in therapeutischen Dosen wenig Nebenwirkungen, aber auch nur eine geringe sedative Potenz. Bei Überdosierungen sind Intoxikationen leicht möglich. Nach einigen Anwendungen geht die Wirkung verloren.

Für die Wirksamkeit von Baldrianextrakt über den bei Sedativa vergleichsweise hohen Placeboeffekt hinaus sieht Eckert mäßige Evidenz. Es sollten mindestens 300 mg, besser 600 mg Extrakt eingesetzt werden. Eine Abhängigkeit ist nicht zu befürchten. Die Wirkung setzt nicht nach der ersten Einnahme ein, sondern entwickelt sich langsam innerhalb von etwa vier Wochen.

In der Beratung sollte auf diesen Schlaf bahnenden Effekt hingewiesen werden, der nicht schnell zum Einschlafen führt. Für andere Phytopharmaka gegen Schlafstörungen sei keine Evidenz gegeben. Pflanzliche Sedativa sollten nur bei leichten und nicht bei chronischen Störungen eingesetzt werden.

Vigilanz - das Gegenteil von Schlaf

Die umgekehrte Zielrichtung wie die Sedativa haben die Vigilanz steigernden Arzneimittel, die Dr. Peter Geisler, Regensburg, vorstellte. Die Wachheit oder Vigilanz gilt in der Schlafmedizin als Gegenpol zum Tiefschlaf. Vigilanzstörungen können durch Schlafmangel, Schlafstörungen, Störungen der Schlaf-Wach-Regulation, endokrine Störungen, Infektionskrankheiten, Arzneimittel oder Intoxikationen verursacht werden. Subjektiv klagen die Betroffenen über Müdigkeit, Erschöpfung und Schläfrigkeit. Objektiv lassen sich die erhöhte Einschlafbereitschaft, die Minderung der Leistungsfähigkeit, die Unfähigkeit zum Wachbleiben und vegetative Symptome messen.

Eine Indikation für Stimulanzien stellt die Narkolepsie dar. Dies ist eine selten auftretende Störung der Schlaf-Wach-Regulation mit stark ausgeprägter Tagesschläfrigkeit und typischen Episoden mit affektiv ausgelöstem Muskeltonusverlust. Die Betroffenen können nach einem starken emotionalen Reiz nur noch undeutlich sprechen oder fallen sogar um. Den Patienten fehlt die Transmittersubstanz Orexin, da die Orexin produzierenden Zellen untergegangen sind. Künftig kann die Narkolepsie möglicherweise durch Substitution von Orexin behandelt werden.

Weitere Indikationen für Stimulanzien sind die idiopathische Hypersomnie, die Aufmerksamkeits-Defizit-Hyperaktivitäts-Störung (ADHS) und persistierende Vigilanzstörungen bei verschiedenen Schlafstörungen, beispielsweise bei Schlafapnoe. Der Einsatz bei Schichtarbeit ist dagegen als Missbrauch anzusehen, da dies langfristig zu einer Überlastung des Körpers führen würde.

Stimulanzien und ihre Wirkung

Klassische Stimulanzien sind die Xanthine, beispielsweise Coffein. Sie wirken als Adenosinantagonisten und haben kurze Halbwertszeiten. Typische Nebenwirkungen sind Tachykardie, Schlafstörungen und nach dem Absetzen Kopfschmerzen. Kopfschmerzen am Wochenende können ein Symptom für Coffeinentzug bei Personen sein, die am Wochenende weniger Kaffee trinken als sonst. Ab einer Dosis von einem Gramm wirkt Coffein toxisch, ab drei Gramm potenziell letal.

Amphetamine erhöhen die Freisetzung von Noradrenalin, Dopamin und Serotonin und hemmen die Wiederaufnahme von Noradrenalin. So entstehen vielfältige stimulierende und dämpfende Effekte auf diverse Rezeptoren, die in ihrer Summe die Wachheit steigern. Amphetamin und Ephedrin sind in den stimulierend wirkenden Dosierungen nicht als Fertigarzneimittel verfügbar, werden aber als Rezepturen off label gegen idiopathische Hypersomnie eingesetzt.

Methylphenidat ist bei ADHS gebräuchlich. Die unretardierte Zubereitung und die beiden unterschiedlichen Retardzubereitungen Ritalin® SR und Concerta® setzt Geisler klinisch wie drei verschiedene Arzneimittel ein. Obwohl der Wirkstoff gleich ist, würden in der Praxis manche Patienten nur auf eines der drei Produkte gut ansprechen, so dass sie ggf. nacheinander ausprobiert werden müssten. Für Patienten, die nicht auf Methylphenidat reagieren, bietet sich Pemolin an, das wegen der Gefahr schwerer Leberschäden nur von Spezialisten verordnet werden darf.

Modafinil ist die neueste Substanz zum Einsatz gegen Narkolepsie und hat sich bereits als Standardtherapie etabliert. Der Wirkungsmechanismus ist noch unklar, die Halbwertszeit beträgt 10 bis 12 Stunden. Die Patienten fühlen sich nicht "aufgeputscht" wie nach Amphetaminen, werden aber weniger schläfrig. Als Nebenwirkung sind Kopfschmerzen sehr häufig.

Sie können durch langsam einschleichende Dosierung vermindert werden. Typisch für alle Stimulanzien sind die individuell sehr unterschiedlichen Wirkungen bis hin zu paradoxen Reaktionen, die ähnlichen Nebenwirkungen, die Gefahr der Toleranzentwicklung und des Missbrauchs. Allerdings machen sie nur relativ selten abhängig.

Schlafapnoe - "Epidemie" der Zukunft

Eine zunehmend bedeutende Form der Schlafstörungen ist das Schlafapnoe-Syndrom, das Prof. Dr. Markus Bleich, Kiel, vorstellte. Bei der obstruktiven Schlafapnoe kollabieren die Pharynxwände während des Schlafens durch eine muskuläre Hypotonie, oft fällt in Rückenlage auch die Zunge nach hinten. Dadurch setzt die Ventilation plötzlich aus und der Sauerstoffpartialdruck nimmt ab.

Dies löst eine Weckreaktion aus, der Betroffene fällt in ein weniger tiefes Schlafstadium zurück und beginnt wieder zu atmen. Dieser Vorgang wiederholt sich typischerweise 10 bis 15 mal pro Stunde. So erreichen die Betroffenen keine tiefen Schlafstadien, sind am Tag unausgeruht, schläfrig und weniger leistungsfähig und haben morgens Kopfschmerzen.

Das Schlafapnoe-Syndrom tritt meist in Zusammenhang mit Fettleibigkeit auf und wird durch Fettablagerungen im Rachenraum begünstigt. Es ist oft mit Lipidstörungen, Herzinsuffizienz, Diabetes Typ 2 oder hohem Blutdruck verbunden und könnte daher selbst als eine Herz-Kreislauf-Erkrankung verstanden werden. Die Herz-Kreislauf-Störungen können sowohl Ursache als auch Folge des Schlafapnoe-Syndroms sein. Da bei den Betroffenen nachts immer wieder das sympathische Nervensystem aktiviert wird, werden die Herz-Kreislauf-Funktionen stark belastet.

So senkt das Schlafapnoe-Syndrom die Lebenserwartung. Die Schlafapnoe gilt als unabhängiger Risikofaktor für kardiovaskuläre Ereignisse und erhöht das Risiko um den Faktor 10. In den USA sind etwa 3% der Bevölkerung betroffen. Angesichts der starken Zunahme der Fettleibigkeit dürfte die Bedeutung der Schlafapnoe künftig weiter ansteigen.

Die einzige wirksame Behandlung besteht bisher in der Continuous Positive Airway Pressure (CPAP)-Therapie. Dies ist eine Beatmung mit Überdruck über eine Maske, die beim Schlafen getragen werden muss. Bei dieser aufwändigen Therapie müssen die Patienten engagiert mitwirken, so dass sie relativ unpraktikabel ist. Eine einfach anwendbare medikamentöse Therapie wäre daher sehr vorteilhaft.

Als mögliches Target bietet sich der Natrium-Protonen-Austauscher 3 (NHE 3) an, der in der Medulla oblongata lokalisiert ist und die Atmung und den Tonus der Otopharynxmuskulatur steuert. Die Hemmung des Protonentransporter NHE 3 simuliert einen höheren CO2-Partialdruck. In Tierversuchen konnte die Funktion des Transporters durch Arzneimittel beeinflusst werden. Das Ziel ist, so den Tonus der Muskulatur zu steuern, damit gar nicht erst eine Hypoxie entsteht und der Patient weiteratmet. Bei der Firma Aventis wird an solchen Arzneimitteln gearbeitet.

Mit diesen Zukunftsperspektiven gab die Tagung nicht nur einen Überblick über den derzeitigen Wissensstand zum Thema Schlafen, sondern auch einen Eindruck von möglichen künftigen Therapien. Außer der wissenschaftlichen Fortbildung veranstaltete die Apothekerkammer Schleswig-Holstein während des Tagungswochenendes eine weitere Schulungseinheit für das Hausapothekenmodell und eine Fortbildung für PTAs unter dem Titel "Aktives Beraten und Verkaufen in der Apotheke".

Der nächste Frühjahrkongress in Damp wird am 16. und 17. April 2005 stattfinden. Dann soll es um die Genetik und die "Gen-Ethik" gehen.