Praxis

C. BeckLagerung von Biologicals in der Apotheke

Prozentual hat der Anteil kühlkettenpflichtiger Fertigarzneimittel in der Apotheke über die letzten Jahre stetig zugenommen. Mittlerweile handelt es sich hierbei nicht mehr nur um Impfstoffe. Seit der Aufklärung des humanen Genoms wächst beinahe täglich die Zahl der bekannten Targets für körpereigene Proteine, wie z. B. Antikörper, Zytokine, Hormone und Rezeptoren. Viele dieser Substanzen oder gezielte Modifikationen davon lassen sich heute gentechnisch herstellen und werden therapeutisch eingesetzt Ų man denke nur an Insulin und seine vielen Varianten; man bezeichnet sie zusammenfassend als Biologicals. Eine Eigenschaft teilen diese rekombinanten Proteine mit ihren nativen Vorbildern: Sie sind sehr empfindlich gegen Umwelteinflüsse.

Bereits früher wurde in dieser Zeitschrift ein Temperatur-Indikator-System zur Qualitätssicherung solcher kühlkettenpflichtiger Fertigarzneimittel vorgestellt [3]. Man sollte meinen, dass im Zeitalter von QMS und DIN-Normen eine derartige Qualitätssicherung bei Apothekern, Großhändlern oder Pharmaherstellern auf Interesse stößt.

Nach Gesprächen und Anfragen bei verschiedenen Akteuren in unserem Gesundheitssystem stellte sich leider ein ganz anderes Bild dar. Frei nach dem Motto "Schlafende Hunde sollte man nicht wecken" war das Interesse verhalten bis nicht vorhanden. Nachvollziehbar ist das sicherlich, denn einem kühlkettenpflichtigen Arzneimittel kann man bisher kaum ansehen, ob die elementar wichtigen Lagerungsbedingungen eingehalten wurden.

Warum sind die Lagerungsbedingungen bei Biologicals so wichtig?

Ein kurzer Exkurs in die Biochemie erklärt das recht schnell. Biologisch aktive Proteine liegen in der Regel in einer nativen, aktiven Konformation vor. Diese wird bestimmt durch die Aminosäurensequenz oder Primärstruktur und durch deren räumliche Anordnung (Sekundär- und Tertiärstruktur). Liegt dieses Protein dann noch als Dimer oder Oligomer vor, kommt auch noch die Quartärstruktur hinzu.

Insulin beispielsweise liegt im Blut als Dimer vor, während seine Speicherform im Pankreas ein Zn2+-stabilisiertes Hexamer ist. Jeder Diabetiker weiß, dass er sein Insulin nicht schütteln sollte, denn eine Schaumbildung würde bereits auf eine graduelle Denaturierung hinweisen.

Die physiologische Wirksamkeit wäre nur noch eingeschränkt oder – je nach Grad der Denaturierung – gar nicht mehr gegeben. Die reine Aminosäurensequenz, also die Primärstruktur, bleibt dabei erhalten. Die Denaturierung als Veränderung der räumlichen Konformation ist in der Regel irreversibel.

Prinzipiell findet die Degradation oder Denaturierung durch physikalische oder chemische Einwirkungen statt. Physikalische Faktoren sind Scherkräfte (durch das Schütteln) und zu hohe Temperaturen, chemische Faktoren sind Substanzen wie Ethanol, Säuren und Laugen (extreme pH-Werte), Detergenzien (Abb. 1).

Die Konformationsänderung kann durch Hydrolyse, Oxidation, Deamidierung und Spaltung von Disulfidbrücken entstehen, teilweise kommt es zu Racemisierungen der beteiligten Aminosäuren. Wenn eine Aggregation der Proteine erst einmal begonnen hat, kann dieser Prozess unter Umständen forciert weiterlaufen [1].

Ein fataler Fehler wäre übrigens auch das kurzzeitige "Schockfrosten" bei – 18 °C im Tiefgefrierfach, um eine Erwärmung quasi zu kompensieren. Wasserkristalle oder auch die Kristalle einiger als Hilfsstoffe verwendeter Zuckervarianten (diese werden als Kryoprotektoren vor dem Lyophilisieren zugesetzt) können unter ungünstigen Umständen ebenfalls die Proteine denaturieren!

Sicherlich wird jeder Hersteller versuchen, auf galenischem Wege seine Präparate möglichst stabil zu formulieren – das hat aber gerade bei den Biologicals deutliche Grenzen. Spediteur, Großhandel, Apotheke und Arztpraxis müssen deshalb bei Biologicals ganz besondere Sorgfalt walten lassen. Ihre Wirksamkeit hängt insbesondere von idealen Lagerbedingungen ab.

Wie ist die rechtliche Lage?

Die Abgabe eines in der Apotheke zu warm gewordenen und damit falsch gelagerten Biologicals stellt ebenso wie die Retournierung einen gravierenden Verstoß gegen verschiedene Gesetze dar. Auch die wissentliche Weitergabe solcher verdorbener Ware durch den Großhändler ist ein Gesetzesverstoß. Strafrechtlich gesehen handelt es sich um vorsätzlichen Betrug, denn die Ware entspricht durch die fehlerhafte Lagerung nicht mehr den Anforderungen und Spezifikationen des Herstellers, sie ist praktisch wertlos geworden (und das weiß der Abgebende in diesem Fall!). Hinzu kommt, dass dabei auch gegen das Arzneimittelgesetz (AMG) verstoßen wird (s. Kasten).

Schädlich im Sinne des § 5 AMG wirken denaturierte Proteine wohl nur in Ausnahmefällen; man könnte sich allerdings allergische Reaktionen auf die nun körperfremden Strukturen und Proteinfragmente vorstellen. Eine Minderung der Qualität nach § 8 Abs. 1 Nr. 1 AMG ist dann nicht unerheblich, wenn die Wirksamkeit des Arzneimittels so herabgesetzt ist, dass der Behandlungserfolg bei Beachtung der vorgeschriebenen Art der Anwendung (§ 10 Abs. 1 Nr. 7 AMG) nicht erwartet werden kann.

Das kann vor allem durch einen gegenüber der Norm verminderten oder erhöhten Gehalt an bestimmten Stoffen verursacht worden sein. Der Proteingehalt nimmt im Fall der temperaturinduzierten Denaturierung zwar nicht ab, die biologische Aktivität aber sehr wohl, wegen der irreversiblen Konformationsänderungen. § 8 Abs. 1 Nr. 1 AMG schränkt die anerkannten pharmazeutischen Regeln nicht auf das Arzneibuch und damit auf eine existierende Monographie ein. Im Falle eines neuen Wirkstoffes ergeben sich die Mindestanforderungen an die Qualität aus den allgemeinen Regeln der pharmazeutischen Wissenschaft und lassen sich bezüglich der Temperatur einfach aus der Fachinformation oder Gebrauchsinformation ableiten. Auf den Sekundärverpackungen findet sich regelmäßig auch ein deutlicher Hinweis auf diese besonderen Lagerungsbedingungen.

Im Übrigen richtet sich § 8 Abs. 1 Nr. 1 AMG nicht an einen Normadressaten, sondern an jede Person, die Arzneimittel herstellt oder in den Verkehr bringt: an jeden pharmazeutischen Unternehmer, Auftragshersteller einschließlich der Konfektionierer, Reimporteure, Arzneimittelgroßhändler und niedergelassenen Apotheker, aber auch an Ärzte, wenn sie zum Beispiel Arzneimittelmuster an Patienten anwenden oder abgeben [2].

Beispiele: Rituximab und Hepatitis-B-Impfstoff

Besonders schwerwiegend ist die fehlende oder eingeschränkte Wirksamkeit des Medikaments bei lebenserhaltenden Therapien oder bei lebenswichtigen Impfungen. Beispiel: Ein Patient mit einem Non-Hodgkin-Lymphom erhält unter anderem den Antikörper Rituximab (MabThera®). Aufgrund mangelhafter Lagerung ist das verabreichte Medikament physiologisch inaktiv. Der Therapieerfolg ist unbefriedigend. Hier stellt sich die – auch juristisch interessante – Frage: Wie hoch wäre der Anteil dieses Biologicals am Erfolg der Therapie gewesen?

Ein anderes Beispiel: Als Spätfolge einer Hepatitis-B-Infektion kann ein Leberkarzinom auftreten. Der Hepatitis-B-Impfstoff schützt vor einer solchen Infektion, aber nicht wenn er durch mangelhafte Lagerung physiologisch inaktiv geworden ist. Bei einem Patienten mit Leberkarzinom ließe sich eine Hepatitis-B-Infektion einwandfrei nachweisen. Der Impfausweis würde Auskunft geben über die erfolgte Impfung und die zur Impfung eingesetzten Chargen des Impfstoffes, die zuvor vom Paul-Ehrlich-Institut freigegeben worden waren. Damit käme jeder in der Verteilerkette ab dem Lager des Herstellers als "Täter" oder besser als Verantwortlicher infrage.

In der Regel geht es bei solchen Fällen um sehr viel Geld, und die zu Zahlungen verpflichtete Krankenversicherung oder Lebensversicherung wird alles daransetzen, das finanzielle Risiko abzuwälzen oder zumindest zu minimieren. Unwissenheit schützt auch hier vor den Folgen nicht. Das pharmazeutische Personal einer Apotheke würde sich im Gegenteil sogar eine besondere Blöße geben, wenn es eine solche Unwissenheit vorschützen würde.

Die Lösung: Temperaturindikator-System

Ein qualitätssicherndes Temperaturindikator-System bei Biologicals würde vielen Interessen dienen (Abb. 2). Ohne großen Aufwand könnte die Qualität dieser besonderen und meistens auch sehr teuren Waren beim Wareneingang des Großhändlers, der Apotheke, der Klinik und der Arztpraxis überprüft werden. Behandelnder Arzt und Patient könnten unter Umständen gemeinsam vor der Behandlung die einwandfreie Qualität bestätigen und dokumentieren. Der Kostenträger hätte eine Gewissheit mehr, dass die kostenintensive Therapie qualitativ einwandfrei durchgeführt wird.

Der Anteil kühlkettenpflichtiger Arzneimittel nimmt ständig zu. Fielen früher fast nur Impfstoffe in dieses Segment, so findet sich hier heute auch eine wachsende Anzahl an rekombinanten Proteinen, die zusammenfassend als Biologicals bezeichnet werden. Sie sind sehr empfindlich gegenüber chemischen und physikalischen Einflüssen, so z. B. auch gegenüber Wärme. Denn sie werden dadurch denaturiert und büßen damit ihre Wirksamkeit ein.

Arzneimittelgesetz (AMG)

{§ 5 Verbot bedenklicher Arzneimittel (1) Es ist verboten, bedenkliche Arzneimittel in den Verkehr zu bringen.

(2) Bedenklich sind Arzneimittel, bei denen nach dem jeweiligen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse der begründete Verdacht besteht, dass sie bei bestimmungsgemäßem Gebrauch schädliche Wirkungen haben, die über ein nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft vertretbares Maß hinausgehen.

§ 8 Verbote zum Schutz vor Täuschung (1) Es ist verboten Arzneimittel herzustellen oder in den Verkehr zu bringen, die 1. durch Abweichung von den anerkannten pharmazeutischen Regeln in ihrer Qualität nicht unerheblich gemindert sind oder...

Lagerung von Arzneimitteln Beschäftigt man sich mit der ordnungsgemäßen Lagerung von Arzneimitteln, ist es sinnvoll, sich auch die Vorschriften zur Arzneimittellagerung aus der Apothekenbetriebsordnung, aus dem Arzneibuch, vom Bundesgesundheitsministerium und von der Arbeitsgemeinschaft für Pharmazeutische Verfahrenstechnik (APV) wieder ins Gedächtnis zu rufen.

Was sagt die Apothekenbetriebsordnung zur Lagerung von Arzneimitteln?

§ 16 Lagerung (1) Arzneimittel, Ausgangsstoffe, apothekenübliche Waren und Prüfmittel sind übersichtlich und so zu lagern, dass ihre Qualität nicht nachteilig beeinflusst wird und Verwechslungen vermieden werden. So weit ihre ordnungsgemäße Qualität nicht festgestellt ist, sind sie unter entsprechender Kenntlichmachung gesondert zu lagern. Dies gilt auch für Behältnisse, äußere Umhüllungen, Kennzeichnungsmaterial, Packungsbeilagen und Packmittel. Die Vorschriften der Gefahrstoffverordnung über die Lagerung und Kennzeichnung gefährlicher Stoffe und Zubereitungen bleiben unberührt.

(2) Die Vorratsbehältnisse für Arzneimittel müssen so beschaffen sein, dass die Qualität des Inhalts nicht beeinträchtigt wird. Sie müssen mit gut lesbaren und dauerhaften Aufschriften versehen sein, die den Inhalt eindeutig bezeichnen. Dabei ist eine gebräuchliche wissenschaftliche Bezeichnung zu verwenden. Der Inhalt ist durch zusätzliche Angaben zu kennzeichnen, so weit dies zur Feststellung der Qualität und zur Vermeidung von Verwechslungen erforderlich ist. So weit für ein Arzneimittel größte Einzel- oder Tagesgaben gesetzlich festgelegt sind, müssen diese auf den Vorratsbehältnissen angegeben werden.

(3) Die Aufschriften der Vorratsbehältnisse für Arzneimittel sind in schwarzer Schrift auf weißem Grund auszuführen, so weit nicht im Arzneibuch etwas anderes bestimmt ist. Aufschriften von Vorratsbehältnissen für Arzneimittel, die im Arzneibuch nicht aufgeführt sind, aber in ihrer Zusammensetzung oder Wirkung den "vorsichtig" oder "sehr vorsichtig" zu lagernden Mitteln des Arzneibuches gleichen oder ähnlich sind, insbesondere Mittel, die der Verschreibungspflicht unterliegen, sind in roter Schrift auf weißem Grund beziehungsweise in weißer Schrift auf schwarzem Grund auszuführen.

(4) Nach dieser Verordnung vorgeschriebene Chargenproben von Arzneimitteln, die ein Verfalldatum tragen, müssen mindestens ein Jahr nach Ablauf des Verfalldatums gelagert werden. Chargenproben von Arzneimitteln, deren Dauer der Haltbarkeit weniger als ein Jahr beträgt, müssen mindestens ein halbes Jahr nach Ablauf des Verfalldatums gelagert werden. Chargenproben von Arzneimitteln ohne Verfalldatum sind mindestens fünf Jahre nach der Freigabe der Charge zu lagern.

Lagerungsvorschriften im Arzneibuch Im Arzneibuch werden folgende Lagerungshinweise genannt:

Vor Feuchtigkeit geschützt. Das Europäische Arzneibuch 1997 definiert den Begriff wie folgt: Das Produkt ist in einem dicht geschlossenen Behältnis zu lagern. Wenn das Behältnis bei hoher Luftfeuchte geöffnet wird, müssen Vorsichtsmaßnahmen ergriffen werden. Falls erforderlich, kann zur Senkung der Luftfeuchte in Behältnissen ein Trockenmittel verwendet werden, vorausgesetzt, dass jeder Kontakt dieses Mittels mit dem Inhalt der Behältnisse vermieden wird.

Vor Licht geschützt. Das Europäische Arzneibuch 1997 definiert den Begriff wie folgt: Das Produkt ist in einem Behältnis zu lagern, dessen Material genügend Licht absorbiert, um den Inhalt vor strahlenbedingten Veränderungen zu schützen, oder das Behältnis wird mit einer äußeren Umhüllung versehen, welche den selben Schutz bietet oder die Lagerung erfolgt an einem Ort, wo jedes schädigende Licht ausgeschlossen ist.

Vorsichtig zu lagern. Das Deutsche Arzneibuch 1998 definiert den Begriff wie folgt: Vorsichtig zu lagern bedeutet, von den übrigen Arzneimitteln getrennt zu lagern und das Behältnis mit roter Schrift auf weißem Grund zu beschriften. Die Vorschrift gilt nur für Fertigarzneimittel. Erfasst werden alle stark wirkenden Arzneimittel, auch wenn sie nicht im Arzneibuch genannt werden.

Sehr vorsichtig zu lagern. Das Deutsche Arzneibuch 1998 definiert den Begriff wie folgt: Sehr vorsichtig zu lagern bedeutet, in einem besonderen Schrank unter Verschluss zu lagern und das Behältnis mit weißer Schrift auf schwarzem Grund zu beschriften. Die Vorschrift gilt nicht für Fertigarzneimittel.

Im Europäischen Arzneibuch bedeuten tiefgekühlt: unterhalb von minus 15 °C – Kühlschrank: +2 bis 8 °C – kalt: +8 bis 15 °C – Raumtemperatur: +15 bis 25 °C

Bekanntmachung desBundesgesundheitsministeriums über Lagerungshinweise für Fertigarzneimittel Der Bundesminister für Jugend, Familie, Frauen und Gesundheit (BMJFFG, jetzt: Bundesministerium für Gesundheit und Soziale Sicherung) hat mit Bekanntmachung vom 1. März 1989 (BAnz Nr. 48, S. 1216) folgende Empfehlung über Lagerungshinweise für Fertigarzneimittel herausgegeben:

"Der Bundesminister für Jugend, Familie, Frauen und Gesundheit empfiehlt den am Arzneimittelverkehr Beteiligten, folgende Hinweise für die Lagerung von Fertigarzneimitteln zu beachten, sofern nicht andere Vorschriften entgegenstehen. Die Empfehlung bezweckt, unnötige und nicht sachgerechte Lagerungshinweise für Fertigarzneimittel zu vermeiden und die erforderlichen Hinweise zu vereinheitlichen.

Unter Lagerung im Sinne dieser Empfehlung wird eine länger dauernde Aufbewahrung durch die Fachkreise verstanden. Während kurzfristiger Unterbrechung (z. B. beim Transport) kann von der Beachtung der nachfolgenden Hinweise abgesehen werden, es sei denn, dass ausdrücklich auf deren Einhaltung hingewiesen wird (z. B. Kühlkette).

1. Fertigarzneimittel sind im Normalfall bei Raumtemperaturen lagerungsfähig. Sie bedürfen dann keines besonderen Lagerungshinweises. Dabei wird davon ausgegangen, dass eine Lagerungstemperatur von +2 °C nicht unterschritten wird, es sei denn, dass ein anders lautender Hinweis angebracht ist.

2. So weit im Interesse der Erhaltung einer einwandfreien Beschaffenheit der Fertigarzneimittel die Überschreitung einer bestimmten Temperatur vermieden werden soll, so sollen folgende Hinweise verwendet werden: "Nicht über 25 °C lagern!" "Nicht über 20 °C lagern!" "Nicht über 8 °C lagern!"

3. Zäpfchen sollen nur in besonders begründeten Fällen einen Lagerungshinweis erhalten, weil in Fachkreisen bekannt ist, dass sie nicht – auch nicht kurzfristig – über 30 °C gelagert werden dürfen.

APV-Richtlinie "Haltbarkeit und Haltbarkeitsprüfung" Nach dieser Richtlinie sollten folgende Lagerungshinweise verwendet werden:

"Nicht über 30 °Celsius lagern" (von + 2 °Celsius bis + 30 °Celsius), "Nicht über 25 °Celsius lagern" (von + 2 °Celsius bis + 25 °Celsius), "Nicht über 20 °Celsius lagern" (von + 2 °Celsius bis + 20 °Celsius), "Nicht über 8 °Celsius lagern" (von + 2 °Celsius bis + 8 °Celsius), "Nicht unter 8 °Celsius lagern" (von + 8 °Celsius bis + 25 °Celsius)

"Vor Feuchtigkeit schützen" bedeutet danach, dass Arzneimittel an einem Ort mit weniger als 60% relativer Luftfeuchtigkeit bis + 20 °C zu lagern sind.

Unter "normalen Lagerungsbedingungen" versteht die APV-Richtlinie die Lagerung in trockenen, belüfteten Räumen unter Vermeidung von Fremdgeruch, sonstigen Kontaminationen und intensivem Licht bei Raumtemperatur.

Dabei bedeutet Raumtemperatur nach dem Europäischen Arzneibuch 15 °C bis 25 °C, nach der USP 15 °C bis 30 °C. Fertigarzneimittel, die unter diesen Bedingungen gelagert werden können, bedürfen danach keines besonderen Lagerungshinweises.

DAZ 2004, Nr. 19, S. 62, 02.05.2004

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