Prophylaxe von Thrombosen: Direkter Thrombininhibitor Ximelagatran eingeführt

Die Einführung von Ximelagatran in anderen europäischen Ländern wird in den kommenden Monaten erwartet. Weltweit wurden über 30 000 Patienten in klinische Studien mit Ximelagatran eingeschlossen. Die Ergebnisse zeigen, dass Ximelagatran der konventionellen Antikoagulation in der präventiven Wirkung mindestens ebenbürtig, in der praktischen Anwendung eindeutig überlegen ist. Zur Zeit werden europäische Zulassungsdaten für chronische Indikationen wie der Schlaganfallprophylaxe bei Patienten mit chronischem Vorhofflimmern oder der Behandlung der tiefen Beinvenenthrombose geprüft.

Blutungsrisiko gesenkt

Ziel der Entwicklung war es, der medizinischen Notwendigkeit einer zuverlässigen und verträglichen oralen Therapie für Patienten mit Thromboserisiko nachzukommen. Insbesondere vor dem Hintergrund, dass Thrombosen eine der Hauptursachen für Morbidität und Mortalität darstellen. Das Thromboserisiko nach orthopädischen Operationen ist hoch: Mehr als die Hälfte der Patienten entwickeln ohne medikamentöse Thromboseprophylaxe eine tiefe Beinvenenthrombose.

Zwar stehen heute mit indirekten Thrombininhibitoren (Heparin), oralen Antikoagulantien (Vitamin-K-Antagonisten) und Thrombozytenaggregationshemmern (Acetylsalicylsäure, Clopidogrel) effektive antikoagulatorische Wirkstoffe in der Behandlung und Prophylaxe von arteriellen und venösen Thromboembolien zur Verfügung. Jedoch gab es bis heute kein orales Behandlungsregime, das eine erfolgreiche Balance zwischen Wirksamkeit und Blutungsrisiko gewährleisten konnte: das Monitoring ist sehr aufwendig und wiederholte Dosisanpassungen sind nötig. Deshalb wurde nach praktikableren Alternativen mit höherer therapeutischer Sicherheit gesucht.

Routinemonitoring der Blutgerinnung nicht mehr nötig

Unfraktioniertes und niedermolekulares Heparin bindet an Antithrombin und hemmt indirekt die Gerinnungsfaktoren IIa (Thrombin) und Xa. In Kombination mit Thrombozytenaggregationshemmern und Thrombolytika werden Heparine auch in der Behandlung von akuten Koronarsyndromen eingesetzt. Im Gegensatz zu Heparin entfalten direkte Thrombininhibitoren ihre antikoagulatorische Wirkung durch eine direkte, von Antithrombin unabhängige Bindung an Thrombin, das – mittels Faktor Xa aus dem inaktiven Prothrombin gebildet – im Rahmen der Blutgerinnungskaskade das letzte Enzym darstellt.

Thrombin hat mehrere wichtige Funktionen: es aktiviert Thrombozyten, wandelt Fibrinogen in Fibrin um und stimuliert über positives Feedback und Aktivierung der Faktoren Va, VIIIa und XI seine eigene Produktion; daher verhindert die Inhibition von Thrombin die Thrombenbildung.

Schutz vor thromboembolischen Komplikationen ist vorhersagbar

Ximelagatran, das selbst nur eine geringe Aktivität gegen Thrombin hat, wird nach oraler Gabe gut absorbiert und durch Esterspaltung und Reduktion rasch zu seinem aktiven Metaboliten Melagatran, einem starken Thrombininhibitor, biotransformiert. Mit diesem Wirkmechanismus ermöglicht das Prodrug Ximelagatran einen vorhersagbaren Schutz vor thromboembolischen Komplikationen. Es wird oral und in einer fixen Dosierung verabreicht und hat einen schnellen Wirkeintritt. Ein Routinemonitoring der Blutgerinnung ist unter der Behandlung nicht erforderlich, der Wirkstoff ist gut verträglich und es gibt kaum Inter- aktionen mit Arzneimitteln oder mit der Nahrungsaufnahme.

Breites therapeutisches Fenster

Melagatran, die im Plasma hauptsächlich vorkommende wirksame Form von Ximelagatran, ist ein potenter, kompetitiver, reversibler, niedermolekularer, direkter Inhibitor der multifunktionellen Serinprotease Alpha-Thrombin. Melagatran hemmt sowohl freies als auch an Fibrin gebundenes Thrombin und die Thrombin-induzierteThrombozytenaggregation. Die Esterspaltung des Prodrugs Ximelagatran wird durch Esterasen vermittelt, während das die Reduktion vermittelnde Enzym bisher nicht identifiziert werden konnte.

Es handelt sich jedoch nicht um ein CYP450-Isoenzym. Maximale Plasmaspiegel von Melagatran werden ungefähr zwei Stunden nach der Einnahme erreicht. Es werden zwei Zwischenmetabolite gebildet; einer weist eine Thrombin-hemmende Aktivität ähnlich wie Melagatran auf, der andere ist eine inaktive Verbindung. Diese Metabolite sind nur in geringen Konzentrationen vorhanden und werden schnell zu Melagatran umgewandelt.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln unwahrscheinlich

Der Metabolismus von Ximelagatran erfolgt in mehreren Organen, einschließlich der Leber, der Lunge, dem Darm und den Nieren. Melagatran wird nicht weiter biotransformiert und wird unverändert hauptsächlich über den Urin ausgeschieden, wobei die Ausscheidungsrate der glomerulären Filtrationsrate entspricht. Die Bioverfügbar-keit von Melagatran nach oraler Einnahme von Ximelagatran ist reproduzierbar und korreliert mit der Nierenfunktion.

Die Bioverfügbarkeit beträgt 23% und ist unabhängig von der Nahrungsaufnahme, wenngleich die Resorption von Ximelagatran durch Nahrungsaufnahme um etwa eine Stunde verzögert wird. Die Halbwertszeit von Melagatran nach einer oralen Ximelagatran-Gabe ist länger als nach Applikation von Melagatran s. c., da das Verteilungsvolumen von Melagatran ungefähr doppelt so groß ist. Die Plasmaproteinbindung von Melagatran ist gering (0,15%); dadurch sind Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln aufgrund einer Verdrängung aus der Proteinbindung unwahrscheinlich. ck