Arzneimittel und Therapie

Behandlung der Psoriasis: Efalizumab hemmt die Entzündung

Der neue Antikörper Efalizumab (Raptiva®) wird zur Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis vulgaris vom Plaque-Typ eingesetzt, bei denen andere systemische Therapien einschließlich Ciclosporin, Methotrexat und PUVA nicht angesprochen haben, kontraindiziert sind oder nicht vertragen wurden. Efalizumab richtet sich gezielt gegen die T-Lymphozyten, die beim Krankheitsprozess der Psoriasis eine wichtige Rolle spielen.

Die Bezeichnung "Psoriasis" leitet sich vom griechischen Wort "psora" (Krätze) ab. Der deutsche Name "Schuppenflechte" bezieht sich auf die typischen roten, scharf begrenzten, erythematösen Herde, die mit silbrig-weißen Schuppen (Plaques) bedeckt sind und zuweilen jucken. Hauptsächlich werden Ellenbogen, Knie, Kreuzbeingegend und Kopfhaut befallen.

Die Erkrankung verläuft normalerweise in Schüben unterschiedlicher Ausprägung und Ursache. Charakteristisch für die Psoriasis ist die beschleunigte epidermale Zellneubildung: Statt in 28 Tagen wandern die in der untersten Epidermis-Schicht gebildeten Hautzellen innerhalb von drei bis vier Tagen an die Hautoberfläche. Weil die Zellen in dieser kurzen Zeit ihre Entwicklung nicht abschließen können, kommt es zu Verhornungsstörungen und den typischen starken Schuppenauflagerungen.

Immunologische Veränderungen – unter anderem die Aktivierung von T-Zellen, deren Wanderung in die Hautläsionen und eine Interaktion der T-Zellen mit den Keratinozyten sowie die Ausschüttung von Entzündungsmediatoren, den Zytokinen – halten den pathophysiologischen Prozess und damit die Entzündung aufrecht.

Schweregrade der Psoriasis

Man teilt die Psoriasis je nach Schuppung und Rötung sowie dem Ausmaß der befallenen Körperoberfläche in Schweregrade ein. Dazu wird der Psoriasis Area and Severity Index (PASI) verwendet, in dem Erkrankungszeichen wie Rötung, Plaquedicke und Schuppung mit einem Punktesystem bewertet werden. Die Skala reicht von 0 bis 72 – je höher die Punktbewertung, desto schwerer die Psoriasis.

Adhäsionsmoleküle bei Psoriasis

Bei der psoriatischen Entzündungsreaktion wandern Leukozyten aus dem Blut in das betroffene Gewebe ein und vermitteln dort die zelluläre Immunabwehr. Voraussetzung für die Einwanderung, die Migration, ist das Anheften, die Adhäsion der im Blut zirkulierenden Leukozyten am Gefäßendothel. Dieses Anheften wird durch Adhäsionsmoleküle vermittelt. Adhäsionsmoleküle werden in Selektine, Integrine und die Immunglobulin-Superfamilie (ICAM) unterteilt. Selektine vermitteln den ersten Kontakt zwischen dem weißen Blutkörperchen und dem Endo-thel. Dann rollen die Leukozyten langsam an der Wand der Blutgefäße entlang und heften sich über Integrine auf den Endothelzellen fest an das Gefäßendothel an. Der Durchtritt in das Gewebe wird vor allem über die interzellulären ICAM-Adhäsionsmoleküle ermöglicht.

Efalizumab hemmt Adhäsion der T-Zellen

Der monoklonale Antikörper Efalizumab bindet an die Oberfläche von T-Zellen und verhindert dadurch, dass sich diese T-Zellen an die Blutgefäßwand heften und ins Gewebe einwandern. Auf den T-Zellen blockiert der Antikörper das CD11a-Molekül, das ist die Alpha-Kette von LFA-1, dem Lymphozyten-Funktions-Antigen. Als Folge kann LFA-1 nicht mehr an seinen Liganden an der Endothelzelle binden, das interzelluläre Adhäsionsmolekül ICAM-1. Wenn die Interaktion von LFA-1 mit ICAM-1 verhindert wird, können die T-Zellen nicht mehr an die Endothelzellen binden und von dort aus dem Blut in die Dermis übertreten. Die T-Zellen werden nicht mehr aktiviert und setzen keine inflammatorischen Zytokine mehr frei. Der Entzündungsprozess wird unterdrückt.

Behandlung der Psoriasis

Die topische Behandlung mit Salben, Cremes oder Lösungen eignet sich vor allem bei leichten bis mittelschweren Verläufen. Wirkstoffe: Externa mit Salicylsäure, Milchsäure und Harnstoff; Dithranol, Vitamin-A-Säure-Derivate, Glucocorticoide, synthetische Vitamin-D₃-Analoga wie Calcipotriol; Teerpräparate
Bestrahlung und UV-Licht, zum Teil kombiniert mit Badeanwendungen oder Medikamenten
Systemische Therapien sind in der Regel schweren Fällen vorbehalten. Wirkstoffe: Retinoide; Fumarsäureester; Methotrexat; Ciclosporin A; neu: Etanercept

(s. DAZ 2004, Nr. 44, S. 37 – 39)

Subkutane Injektion

Raptiva® wird einmal wöchentlich in einer Dosis von 1 mg/kg Körpergewicht vom Patienten selbst subkutan injiziert. Die Injektionsstelle muss regelmäßig gewechselt werden. Einer initialen Einzeldosis von 0,7 mg/kg Körpergewicht folgen wöchentliche Injektionen von 1,0 mg/kg Körpergewicht. Eine maximale Einzeldosis von 200 mg Efalizumab sollte dabei nicht überschritten werden. Die Behandlungsdauer beträgt 12 Wochen. Die Behandlung sollte nur bei den Patienten fortgeführt werden, die auf die Behandlung angesprochen haben.

Bei schwerer bis mittelschwerer Psoriasis

In großen Phase-III-Studien wurde Raptiva® bei mehr als 3000 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis erfolgreich getestet. Insgesamt liegen Daten zu mehr als 3500 Patienten in Europa und den USA vor. Im Vergleich zu Plazebo besserten sich die Hautläsionen bei einem hohen Prozentsatz der Patienten signifikant. Die Wirkung setzte rasch ein. Schon nach den ersten beiden Injektionen zeigten sich klinisch relevante Besserungen des Hautbildes. Nach zwölf Wochen Therapie war bei 56% der Patienten der Schweregrad PASI (Psoriasis Activity and Severity Index) um mehr als 50% verbessert, bei 28% betrug die Besserung sogar mehr als 75%.

Einteilung der Psoriasis-Schweregrade

Schweregrad	Häufigkeit (Anzahl der betroffenen Patienten in %)	Befallene Körperoberfläche (%)	PASI-Score
leicht	75–80	< 2	< 10
mittelschwer	15–20	2–10	10–50
schwer	5–10	> 10	50–72

Unter der langfristigen Behandlung nahm der Erfolg sogar noch zu: In den folgenden 12 Wochen stieg der Anteil der Patienten mit einer mindestens 75-prozentigen PASI-Verbesserung auf 51%, mehr als 22% wiesen nach dem ersten halben Jahr eine 90-prozentige Verbesserung der Hautläsionen auf. Nach zwei Jahren kontinuierlicher Therapie zeigte sich bei über 70% der Patienten eine signifikante Verbesserung des Hautzustandes (PASI 50).

Grippeähnliche Nebenwirkungen, keine Toleranz

Die häufigsten Nebenwirkungen unter der Behandlung mit Efalizumab waren dosisabhängige leichte bis mäßig schwere akute grippeähnliche Symptome wie Kopfschmerzen, Fieber, Schüttelfrost, Übelkeit und Muskelschmerzen. In großen plazebokontrollierten Studien traten diese Reaktionen bei 41% der über 12 Wochen mit Efalizumab behandelten bzw. bei 24% der mit Plazebo behandelten Patienten auf. Im Laufe der Behandlung nahm die Häufigkeit dieser Symptome ab. Nach der dritten und den folgenden wöchentlichen Injektionen waren sie in der Verum- und Plazebo-Gruppe vergleichbar häufig.

In großen plazebokontrollierten klinischen Studien war der Prozentsatz unerwünschter Ereignisse, die auf eine Überempfindlichkeit hinweisen, wie Urtikaria, Hautausschlag und allergische Reaktionen, in der Efalizumab-Gruppe geringfügig höher (8%) als in der Plazebo-Gruppe (7%). Toleranzentwicklungen wurden bislang nicht beobachtet.

EFALIZUMAB blockiert das CD11a-Molekül auf T-Zellen, das ist die Alpha-Kette von LFA-1. Als Folge kann LFA-1 nicht mehr an seinen Liganden an der Endothelzelle binden, das interzelluläre Adhäsionsmolekül ICAM-1. Wenn die Interaktion von LFA-1 mit ICAM-1 verhindert wird, können die T-Zellen nicht mehr an die Endothelzellen binden und von dort aus dem Blut in die Dermis übertreten. Die T-Zellen werden auch nicht mehr aktiviert und setzen keine inflammatorischen Zytokine mehr frei. So wird die übermäßige Proliferation der Keratinozyten bei der Psoriasis unterdrückt.

Bisher kein erhöhtes Risiko für Infektionen und Krebs

Wenn eine Behandlung die Funktion der T-Lymphozyten beeinflusst, kann sich das Risiko für die Entwicklung schwerer Infektionen erhöhen. Eine derartige unerwünschte Wirkung ist aber für Efalizumab bisher nicht bekannt geworden. In plazebokontrollierten klinischen Studien waren Infektionen bei den mit Raptiva® behandelten Patienten im Vergleich zu den Plazebo-Patienten nur minimal erhöht (27,3% vs. 24,0%).

Auch das Risiko von Tumorerkrankungen könnte steigen, wenn das Immunsystem medikamentös beeinträchtigt wird. Ein derartiges Risiko erhöhte sich bisher unter der Behandlung mit Efalizumab nicht: Bösartige Tumoren jeder Art (in der Mehrzahl nicht-melanotische Hautkrebsarten) traten gleich häufig in der Verum- und der Plazebo-Gruppe auf. Während einer Behandlung mit Efalizumab dürfen die Patienten weder azelluläre Impfstoffe noch Lebendimpfstoffe oder abgeschwächte Lebendimpfstoffe erhalten. Die Wirkung von Efalizumab auf das Immunsystem könnte durch systemische Immunsuppressiva, die üblicherweise zur Behandlung der Psoriasis eingesetzt werden, potenziert werden. Patienten mit malignen Erkrankungen in der Anamnese, Patienten mit aktiver Tuberkulose und anderen schweren Infektionen und Patienten mit Immunschwächen sollten Efalizumab nicht erhalten.

Formen der Psoriasis

Häufigste Form der Schuppenflechte ist die Psoriasis vulgaris vom Plaquetyp (75 – 80%) mit den typischen erhabenen, verdickten Flecken geröteter Haut, bedeckt von silbrig-weißen Schuppen. Die Psoriasis guttata (15 – 20%) hat charakteristische tröpfchenförmige Läsionen mit nur wenigen feinen Schuppen. Sie kommt vor allem bei Kindern und Jugendlichen vor und stellt häufig die erste Manifestation der Psoriasis dar. Die pustulöse Psoriasis (2%) ist dagegen eher für ältere Patienten charakteristisch und therapeutisch schwer zu beeinflussen.

Die Erythrodermie (1 – 2%) fällt durch extreme Rötung der gesamten oder zumindest eines großen Teils der Hautoberfläche auf. Die Psoriasis kann sich auch außerhalb der Haut (extrakutan) manifestieren, etwa in Form einer Psoriasis-Arthritis (bei circa 20%) mit Entzündung und Schwellung der Gelenke oder Nagel-Psoriasis (bis zu 50%) mit großen unregelmäßigen Vertiefungen der Nagelplatte. Die Krankheitsschübe werden oft durch äußere Faktoren getriggert, etwa durch Infektionskrankheiten, Stress, emotionale Belastung, Sonnenbrand, Hautverletzungen oder auch Medikamente (Malariamittel oder Betablocker).

Unkomplizierter Metabolismus

Efalizumab wird durch Internalisierung metabolisiert, gefolgt von einem intrazellulären Abbau als Folge einer Bindung am Zell-oberflächenrezeptor CD11a, oder durch Endozytose. Die erwarteten Metabolite sind kleine Peptide und einzelne Aminosäuren, die durch glomeruläre Filtration ausgeschieden werden. Cytochrom-P450-Enzyme sowie Konjugationsreaktionen spielen beim Metabolismus von Efalizumab keine Rolle.

Keine Wechselwirkungen bekannt

Mit Raptiva® wurden bisher keine gezielten Untersuchungen zu Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln durchgeführt. Möglicherweise wird die Wirkung von Efalizumab auf das Immunsystem durch systemische Immunsuppressiva, die üblicherweise zur Behandlung der Psoriasis eingesetzt werden, potenziert. Efalizumab wurde in Verbindung mit topischen Glucocorticoiden bei Psoriasis-Patienten eingesetzt, ohne dass unerwünschte Wirkungen auftraten. Allerdings wirkte die Kombinationstherapie nicht besser als eine Monotherapie mit Efalizumab. hel

_Quelle
_{Prof. Dr. med. Wolfram Sterry, Berlin; Prof. Dr. med. Georg Stingl, Wien; Prof. Dr. med. Thomas Luger, Münster; Prof. Dr. med. Jörg Prinz, München: Launchsymposium mit Pressegespräch „Innovation hautnah erleben“, Berlin, 30. Oktober 2004, veranstaltet von Serono, Unterschleißheim.}

Steckbrief: Efalizumab

Handelsname/Hersteller: Raptiva (Serono, Unterschleißheim)
Einführungsdatum: 15. Oktober 2004
Zusammensetzung: Jede Durchstechflasche enthält 125 mg Efalizumab. Rekonstitution mit dem Lösungsmittel ergibt eine Lösung mit 100 mg Efalizumab pro ml. Sonstige Bestandteile: Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung: Polysorbat 20, Histidin, Histidinhydrochlorid-Monohydrat, Sucrose. Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke.
Packungsgrößen, Preise und PZN: 4 Durchstechflaschen, Euro 1354,40, PZN 3639429 Stoffklasse: Immunmodulatoren; selektives Immunsuppressivum
Indikation: Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis vulgaris vom Plaque-Typ, bei denen andere systemische Therapien einschließlich Ciclosporin, Methotrexat und PUVA nicht angesprochen haben, kontraindiziert sind oder nicht vertragen wurden.
Dosierung: Initiale Einzeldosis: 0,7 mg/kg Körpergewicht als subkutane Injektion, dann wöchentliche Injektionen von 1,0 mg/kg Körpergewicht. Eine maximale Einzeldosis von 200 mg Efalizumab sollte dabei nicht überschritten werden.
Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen Efalizumab oder einen der sonstigen Bestandteile; maligne Erkrankungen in der Anamnese; aktive Tuberkulose und andere schwere Infektionen; spezielle Formen der Psoriasis wie Psoriasis guttata, erythrodermatica oder pustulosa als einzige oder vorherrschende Form der Psoriasis; Patienten mit Immunschwächen.
Nebenwirkungen: Akute grippeähnliche Symptome wie Kopfschmerzen, Fieber, Schüttelfrost, Übelkeit und Muskelschmerzen
Wechselwirkungen: Während einer Behandlung mit Efalizumab dürfen die Patienten weder azelluläre Impfstoffe noch Lebendimpfstoffe oder abgeschwächte Lebendimpfstoffe erhalten. Die Wirkung von Efalizumab auf das Immunsystem könnte durch systemische Immunsuppressiva, die üblicherweise zur Behandlung der Psoriasis eingesetzt werden, potenziert werden.
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen: Efalizumab kann die Immunabwehr beeinflussen. Patienten, die während der Behandlung mit Efalizumab an einer Infektion erkranken, sollten überwacht werden. Bei Patienten mit klinisch signifikanten rezidivierenden Infektionen in der Anamnese sollte Efalizumab mit Vorsicht verwendet werden. Während einer Behandlung mit Efalizumab dürfen die Patienten weder azelluläre Impfstoffe noch Lebendimpfstoffe oder abgeschwächte Lebendimpfstoffe erhalten.
Die Efalizumab-Behandlung sollte acht Wochen vor einer Impfung ausgesetzt werden und kann zwei Wochen nach der Impfung wieder aufgenommen werden. Efalizumab muss abgesetzt werden, wenn der Patient während der Behandlung einen bösartigen Tumor entwickelt. Eine Kombinationstherapie von Efalizumab mit immunsuppressiven systemischen anti-psoriatischen Arzneimitteln wird nicht empfohlen. Während der Behandlung mit Raptiva kann eine Thrombozytopenie auftreten. Wie jedes andere rekombinante Arzneimittel ist Efalizumab potenziell immunogen.