Pharmakologie: Bei Frauen wirken Arzneimittel anders

Frauen waren von den 70er- bis in die 90er-Jahre weitgehend von klinischen Studien ausgeschlossen. Der Hauptgrund lag in der möglichen Gefahr bei Eintritt einer Schwangerschaft. Die Erfahrungen mit Thalidomid (Contergan®) und Diethylstilbestrol hatten die Zulassungsbehörden in Bezug auf weibliche Versuchsteilnehmerinnen vorsichtig werden lassen. Wenn überhaupt, durften Frauen erst ab Phase IIb an klinischen Studien teilnehmen, wenn sie möglicherweise bereits einen therapeutischen Nutzen aus der Anwendung ziehen konnten.

Frauen auf dem Vormarsch

Anfang der 90er-Jahre verlangten Frauen in den USA, dass auch sie Zugang zu noch in der klinischen Prüfung befindlichen HIV-Medikamenten bekommen. Das Gesetz sicherte daraufhin, dass "Minderheiten", darunter Frauen, an klinischen Prüfungen teilnehmen dürfen. Der Anteil weiblicher Studienteilnehmerinnen ist seitdem deutlich gestiegen. So ergab eine Analyse der amerikanischen Zulassungsbehörde FDA, in der 2581 zwischen 1995 und 1999 eingereichte Studien ausgewertet wurden, dass in Phase-I-Studien zu 25% und in Studien späterer Phasen zu fast 50% Frauen vertreten waren; allerdings wurden zahlreiche Studien ohne Angabe des Geschlechterverhältnisses publiziert.

Dass Frauen noch immer in klinischen Studien unterrepräsentiert sind, zeigte eine Analyse der Veröffentlichungen im Jahr 2001 in drei wichtigen klinisch-pharmakologischen Fachzeitschriften (Clinical Pharmacology and Therapeutics, British Journal of Clinical Pharmacology und European Journal of Clinical Pharmacology). Das gilt für fast alle Bereiche außer Zentrales Nervensystem und Respirationssystem.

Liegt es am Gewicht oder an den Hormonen?

Warum wirkt ein Arzneimittel bei einer Frau anders als beim Mann? Hierfür gibt es zunächst einige naheliegende Erklärungen:

• Eine Frau hat ein anderes (meist geringeres) Körpergewicht als ein Mann, ein anderes Verhältnis aus Fett- und Muskelmasse und einen anderen, noch dazu zyklusabhängigen Wassergehalt.
• Körpereigene (und daher geschlechtsspezifische) sowie exogene Sexualhormone können die Pharmakokinetik (Resorption, Verteilung, Metabolisierung und Elimination), aber auch die Pharmakodynamik eines Arzneistoffs beeinflussen.
• Manche Krankheiten sind bei Frauen in Häufigkeit und Schweregrad anders ausgeprägt als bei Männern (z. B. rheumatoide Arthritis häufiger, Herzinfarkt später und meist ohne retrosternales Brennen).

Unterschiede in der Metabolisierung 

Betablocker

Etwa die Hälfte aller Arzneistoffe wird über Cytochrom-P450-Enzyme (kurz: CYP) metabolisiert. Für das Propranolol- und Metoprolol-abbauende Enzym CYP2D6 kennt man einen geschlechtsspezifischen genetischen Polymorphismus. Frauen metabolisieren diese Betablocker langsamer als Männer: Sie haben daher eine um ca. 80% höhere Propranolol-Plasmakonzentration und eine um 30 bis 40% höhere Metoprolol-Plasmakonzentration. Die AUC von Metoprolol ist bei Frauen etwa doppelt so hoch wie bei Männern und steigt bei Einnahme eines oralen Kontrazeptivums um weitere 30 bis 40%.

Da verwundert es nicht, dass manche Frauen schon unter niedrigen Dosen der Betablockers über Nebenwirkungen, wie Schlappheit und kalte Extremitäten, klagen. Die Inzidenz schwerster Metoprolol-Nebenwirkungen ist nach den Ergebnissen eines noch unveröffentlichten populationsbezogenen Projekts bei Frauen dreimal so häufig wie bei Männern. Allerdings gibt es hier auch unabhängig vom Geschlecht einen genetischen Polymorphismus: Etwa 8% unserer Bevölkerung haben einen völligen CYP2D6-Mangel (Null-Allele). Sie sind "schlechte Metabolisierer", sodass bei ihnen auch Nebenwirkungen durch verlangsamten Abbau von Metoprolol auftreten können.

Omeprazol, Corticoide, Ca-Antagonisten

Beim Protonenpumpenhemmer Omeprazol, der über CYP2C19 abgebaut wird, kommt der Einfluss exogener Hormone zum Tragen: Frauen, die keine oralen Kontrazeptiva einnehmen, metabolisieren Omeprazol genauso gut wie Männer. Frauen, die die "Pille" nehmen, sind jedoch schlechtere Metabolisierer; ob sie auch die besseren Omeprazol-Responder sind, bleibt zu klären. Körpereigene Sexualhormone werden über CYP3A4 abgebaut. Da Frauen mit mehr CYP3A4 ausgestattet sind, verstoffwechseln sie Arzneistoffe über CYP3A4, zum Beispiel Methylprednisolon, Nifedipin und Verapamil, etwas rascher.

Phase-II-Metabolismus

Hormone beeinflussen auch den Phase-II-Metabolismus (Konjugationsreaktionen): Frauen bauen Acetylsalicylsäure über die Glycin-Konjugation langsamer ab als Männer. Bei ihnen wirkt Acetylsalicylsäure länger. Die Einnahme der "Pille" induziert jedoch die Glycin-Konjugation, sodass diese Frauen fast so gute Acetylsalicylsäure-Metabolisierer sind wie Männer.

5-Fluorouracil

Der Antimetabolit 5-Fluorouracil wurde in einer Studie an ca. 600 Patienten mit kolorektalem Karzinom verabreicht und in Bezug auf die Körperoberfläche dosiert. Auch hier zeigten sich geschlechtsspezifische Unterschiede: Frauen litten etwa doppelt so häufig wie Männer an Leukopenie (Marker für schwere Knochenmarktoxizität) und signifikant häufiger an Stomatitis, Diarrhö und Haarausfall. Der hierfür entscheidende metabolische Schritt ist noch nicht bekannt.

Unterschiede in der Pharmakodynamik

Acetylsalicylsäure hemmt die Thrombozytenaggregation männlicher Probanden stärker als bei prämenopausalen Probandinnen. Dieser pharmakodynamische Effekt, der die Unterschiede im Phase-II-Metabolismus (s. o.) teilweise kompensiert, scheint Testosteron-abhängig zu sein, denn bei Männern, denen die Hoden operativ entfernt wurden, hemmt ASS die Thrombozytenaggregation genauso schlecht wie bei Frauen. Abciximab führte bei Frauen mit akutem Koronarsyndrom bei gleicher Wirksamkeit mindestens doppelt so häufig zu Blutungen wie bei Männern.

Weitere Beispiele für vermutete pharmakodynamische Unterschiede in der Wirkung von Arzneimitteln bei Mann und Frau:

• Frauen erwachen schneller aus einer Standardnarkose als Männer.
• Frauen leiden häufiger an Husten unter ACE-Hemmern.
• Frauen mit Herzinsuffizienz hatten in der Studie der DIG (Digitalis Investigation Group) eine höhere Sterblichkeit unter Digoxin als unter Plazebo, bei Männern war es umgekehrt.
• Lebensbedrohliche Torsade-de-pointes-Arrhythmien führten zur Marktrücknahme verschiedenster Arzneimittel, zum Beispiel mit den Wirkstoffen Cisaprid oder Halofantrin. Sie waren bei Frauen häufiger als bei Männern aufgetreten. Im Tierversuch konnte ein geschlechtsspezifischer Unterschied in der Herzreizleitung gezeigt werden.

Mehr, aber billigere Medikamente für Frauen

Bei Frauen wirken nicht nur Arzneimittel anders, Frauen werden auch anders therapiert (s. Kasten "gender bias"). Sie gehen nämlich im Mittel häufiger zum Arzt und bekommen mehr Verordnungen, insbesondere Arzneimittel mit "umstrittener" Wirksamkeit (z. B. Expektoranzien, Venentherapeutika, Rheumasalben, pflanzliche Psychopharmaka). Die Ärzte gleichen das quantitative Überwiegen "weiblicher Verordnungen" qualitativ aus, denn bei Frauen ist der Generika-Anteil der Verordnungen höher (z. B. um gut 5% bei Herz-Kreislauf-Medikamenten; Analyse der IKK-Verordnungsdaten 2001).

Eine Analyse von rund 6000 Herzinfarkten im Raum Ludwigshafen, davon ein Drittel Frauen, zeigte, dass Frauen beim ersten Infarkt im Mittel neun Jahre älter sind und mehr Begleiterkrankungen haben als Männer. Weibliche Infarktpatienten bekommen seltener eine primäre Thrombolyse oder PTCA (Ballonerweiterung) und haben eine 1,7fach höhere (Alter-adjustierte) Sterblichkeit im Krankenhaus.

Susanne Wasielewski, Münster

_{Quelle 
„Geschlechtsspezifische Unterschiede bei der Arzneimitteltherapie“, Vortrag von Prof. Dr. Petra A. Thürmann, Wuppertal, auf einer Veranstaltung der DPhG am 2. November 2004 in Münster/Westf.}