Chronisch lymphatische Leukämie: Indikationserweiterung für orales Fludarabin

Fludarabin zur Injektion und Infusion ist zurzeit weltweit in mehr als 50 Ländern zugelassen zur initialen Therapie der chronisch lymphatischen Leukämie vom B-Zell-Typ (B-CLL) oder nach First-line-Therapie bei Patienten mit ausreichender Knochenmarkreserve, die auf eine vorangegangene Behandlung mit alkylierenden Substanzen nicht angesprochen haben. In Kanada, der Schweiz und weiteren Ländern ist Fludarabin auch für die Zweitlinientherapie des niedrig malignen Non-Hodgkin-Lymphoms (NHL) zugelassen.

Die Zulassungserweiterung für die orale Darreichungsform basiert auf den Ergebnissen einer europäischen Phase-II-Studie, die zeigten, dass sowohl die Ansprechrate als auch die Dauer des Ansprechens dem entsprach, was nach Ersttherapie mit intravenös verabreichtem Fludarabin beschrieben wurde. Zudem hielt der Therapieerfolg gleichlange an. Außerdem kam es auch unter Fludarabin bei einer hohen Anzahl von Patienten zu einem vollständigen Rückgang der Krankheitssymptome, einer kompletten Remission, die im Allgemeinen eine verbesserte Prognose erwarten lässt.

Chronisch lymphatische Leukämie

Die chronisch lymphatische Leukämie vom B-Zell-Typ ist die häufigste Form der Leukämie bei Erwachsenen, sie betrifft jährlich ungefähr 60.000 Menschen in den USA und 60.000 in Europa. Die Erkrankung tritt meist bei Menschen ab 50 Jahren auf. Bei der chronisch lymphatischen Leukämie vom B-Zell-Typ kommt es zu einer Ansammlung nicht funktionsfähiger unreifer weißer Blutkörperchen (Lymphozyten) im Knochenmark, Lymphgewebe und in anderen Organen. Im Blut gibt es zwei Typen von Lymphozyten, B-Zellen und T-Zellen.

Bei ungefähr 95% der Fälle von B-CLL sind maligne B-Zellen beteiligt. Weil die Lebensdauer dieser B-Zellen länger ist als normal, sammeln sie sich mit der Zeit an und "überwuchern" die normalen, gesunden Blutkörperchen. Die Ansammlung nicht funktionsfähiger unreifer Zellen im Knochenmark verhindert die Bildung gesunder Zellen und kann zum Tode führen. Die Symptome sind Müdigkeit, Knochenschmerzen, Nachtschweiß, Appetitverlust und Gewichtsabnahme. Da die Beteiligung des Knochenmarks auch zur Schwächung des Immunsystems führt, sind die betroffenen Patienten zudem einem erhöhten Infektionsrisiko ausgesetzt. 

Nukleotid-Analogon verhindert die DNA-Synthese

Fludara^® enthält Fludarabinphosphat (2FAra-AMP), ein wasserlösliches fluoriertes Nukleotid-Analogon des Virostatikums Vidarabin (Ara-A, 9-b-D-Arabinofuranosyladenin), das relativ stabil gegenüber der Desaminierung durch Adenosin-Desaminase ist. Fludarabinphosphat wird rasch zu 2F-Ara-A dephosphoryliert. Dieses wird in die Zellen aufgenommen und dann intrazellulär durch Deoxycytidin-Kinase zum aktiven Triphosphat, 2F-Ara-ATP, phosphoryliert. Dieser Metabolit verhindert die DNA-Synthese durch Hemmung der Ribonukleotid-Reduktase, DNA-Polymerase a/b und e sowie der DNA-Primase und DNA-Ligase.

Die Aktivität der RNA-Polymerase II wird ebenfalls partiell gehemmt und dadurch die Proteinsynthese reduziert. Obwohl der Wirkungsmechanismus von 2F-Ara-ATP noch nicht vollständig geklärt ist, kann davon ausgegangen werden, dass die Wirkungen auf die DNA, RNA und Proteinsynthese zur Hemmung des Zellwachstums beitragen, wobei die DNA-Synthesehemmung als dominierender Faktor hervorzuheben ist. In-vitro-Untersuchungen haben außerdem gezeigt, dass die Einwirkung von 2F-Ara-A auf CLL-Lymphozyten eine ausgeprägte DNA-Fragmentierung und Zelltod auslöst, die charakteristisch für Apoptose sind.