H. Bosseckert, R. H. BubenzerAntazida – Therap

Säureneutralisation

Das alte Paradigma der Gastroenterologie lautet "Ohne Säure kein Ulkus" (oder andere peptische Schäden). Ein pharmakologisches Prinzip aller Antazida einschließlich der modernen aluminium- und magnesiumhydroxidhaltigen Antazida (Al/Mg-Antazida) beruht auf der Neutralisation der Salzsäure im Magen. Allerdings handelt es sich dabei nicht um eine völlige Neutralisation im chemischen Sinne, da kein pH von 7,0 (= neutral) angestrebt wird, sondern ein therapeutisch optimaler pH-Wert zwischen 3 und 5.

Als Antazida werden starke Basen (Natriumhydrogencarbonat, Calciumcarbonat, Magnesiumhydroxid u. a.) und schwächere Basen (Aluminiumhydroxid u. a.) eingesetzt. Starke Basen reagieren sehr schnell mit der Salzsäure des Magens und heben den pH-Wert rasch an.

Allerdings wirken sie nur kurzfristig, es kann ein Reboundeffekt auftreten, und es kommt bei den (Hydrogen-)Carbonaten zur Gasbildung durch Freisetzung von CO2. Natriumhaltige Antazida belasten den Organismus außerdem zusätzlich mit Natrium, was bei Patienten mit Hypertonie oder auch Leber- und Nierenerkrankungen zu Problemen führen kann. Sie sind deshalb heute als obsolet einzustufen.

Die meisten modernen Antazida bestehen aus einer Mischung von Magnesiumhydroxid (Mg(OH)2) mit Aluminiumhydroxid (Al(OH)3) zu etwa gleichen Teilen. Auch diese Kombinationspräparate wirken sofort und lassen den pH-Wert schnell, aber nicht so hoch ansteigen. Ihre Säurebindung entspricht der Summe ihrer Al- und Mg-Äquivalente [1, 2].

Algeldrat aus Aluminiumhydroxid-Gel besitzt eine geringere Neutralisationskapazität und reagiert nur allmählich mit Säure. Dieses Reaktionsverhalten ergibt sich u. a. daraus, dass es in polymeren Aggregaten vorliegt, die über komplizierte Hydrolyseschritte einer Desaggregation unterliegen. Die kleinste Einheit dieser Aggregate sind Oktaeder, die sich zu polymeren Ringstrukturen zusammenlagern (Abb. 1) [3].

Bei den Schichtgitter-Antazida Magaldrat und Hydrotalcit bildet Mg(OH)2 die strukturelle Basis. Ein Teil der Magnesiumionen ist durch Aluminiumionen ersetzt, und zum Ladungsausgleich sind Carbonationen (Hydrotalcit) oder Sulfationen (Magaldrat) zwischen die Schichten eingelagert, wo sie durch Coulomb'sche Ladungskräfte gehalten werden (Abb. 2). Diese relativ aufgelockerten Schichten lösen sich in wässrigen Lösungen pH-abhängig rasch auf [4].

Säurebindungskapazität in vitro

Die Wirksamkeit der Antazida wird überwiegend auf ihre Säurebindungskapazität in vitro (SBK, auch ANC – acid neutralizing capacity) zurückgeführt [5]. Die SBK wird mittels standardisierter Titrationstests bestimmt. Wird immer der gleiche Test verwendet, sind die Reaktionsfähigkeiten verschiedener Antazida gut miteinander zu vergleichen [6].

Mit verschiedenen weiteren Tests (z. B. nach Rossett-Rice, Schaub oder Schnekenburger [7, 8]) kann die SBK unter Simulierung physiologischer Bedingungen ("künstlicher Magen") bestimmt werden. Doch angesichts der komplexen Physiologie des Magens und der Verdauung – Motilität, Sekretion von Magensäure, Hydrogencarbonat und Schleim, Zersetzung der Nahrungsmittel – ist auch mit solchen Testansätzen die SBK nur schwer experimentell bestimmbar.

Zwar sollte es selbstverständlich sein, dass alle zugelassenen Antazida die in den BfArM-Monographien geforderte Säurebindungskapazität (20 – 25 mVal pro Einzeldosis) aufweisen. Dies ist jedoch, so eine Analyse des Zentrallabors Deutscher Apotheker, bei zahlreichen Antazida nicht der Fall. Von den untersuchten 15 gängigsten Präparaten hatten nur wenige die geforderte und deklarierte Säurebindungskapazität pro Einzeldosis [9].

Säurebindungskapazität in vivo

Die Wirkung von Antazida auf die intragastrale Säure hängt in vivo von zahlreichen Faktoren ab: Dosierung des Antazidums, In-vitro-SBK, Reaktionsfähigkeit, Löslichkeit, Veränderungen der Magensäuresekretion (inkl. zirkadian wechselndem Verlauf), Magenmotilität sowie Interaktionen mit (wechselnden) Mageninhalten.

Studien sowohl mit gesunden Probanden als auch Ulkus-Patienten zeigen, dass die säurebindende Wirkung von Antazida im nüchternen Zustand relativ kurzdauernd ist. Wird zum Beispiel nüchternen Ulcus-duodeni-Patienten 30 ml eines Al/Mg-Antazidums gegeben, steigt der pH-Wert im Magen innerhalb von 15 Minuten von 1,5 bis 2 auf 6 und fällt nach 60 Minuten wieder unter 2 ab [10].

Eine Verdoppelung der Dosis verstärkt oder verlängert die Wirkung nur in geringem Ausmaß. Auch bei der erhöhten Dosierung geht der pH-Wert eine Stunde nach Applikation auf den initialen Wert zurück. Die Dauer der säurebindenden Wirkung eines Antazidums hängt somit hauptsächlich von seiner Verweildauer im Magen ab [11].

Algeldrat besitzt eine direkte verzögernde Wirkung auf die Magenentleerung; dadurch wird seine intragastrale Verwertung verbessert [14]. Doch auch die Nahrungsaufnahme verlangsamt die Magenentleerung. Übereinstimmend wurde gezeigt, dass die pH-Wert-anhebende Wirkung einer niedrigen Antazidadosis (10 – 20 ml), die eine Stunde nach der Mahlzeit eingenommen wurde, ungefähr zwei Stunden anhält [15, 16].

Hierauf basiert die Empfehlung, Antazida jeweils eine Stunde und drei Stunden nach den Mahlzeiten zu verabreichen. Da die Säurebindungskapazität von Antazida unter In-vivo-Bedingungen begrenzt ist, stellt sich die Frage: Besitzen sie noch andere Wirkmechanismen, die zu den seit Jahrzehnten nachgewiesenen klinischen Effekten [17] beitragen?

Der pH-Wert ist nicht alles

Die ausschließliche Bedeutung der Säure für die Entstehung von peptischen Läsionen und Beschwerden wird schon seit langem infrage gestellt. Zum Beispiel kann Sodbrennen bei normaziden Verhältnissen im Ösophagus entstehen (functional heartburn) [18, 19], und im Zusammenhang mit einer Helicobacter pylori-Infektion können bei nur geringer Hyperazidiät erhebliche Magen- oder Zwölffingerdarm-Ulzerationen auftreten [20, 21].

Schon in den 80er-Jahren zeigte der Vergleich von Antazida und H2-Blockern: Therapeutisch äquipotente Dosierungen beider Medikamente verursachen z. B. äußerst unterschiedliche 24-Stunden-Verläufe des intragastralen pH-Wertes: 2 x 400 mg Cimetidin reduziert die Magenazidität weitaus stärker als 4 Antazidatabletten pro Tag, die nur einen moderaten Einfluss auf den intragastralen pH-Wert haben [22].

Zahlreiche andere Untersuchungen konnten zudem zeigen, dass Al/Mg-Antazida bereits in niedriger Dosierung ausgeprägte ulkusheilende Effekte haben [23 – 25]. Solche Befunden lassen vermuten, dass die Säureneutralisation für die Therapie weniger relevant ist als andere Effekte – vor allem von Aluminiumsalzen – auf die Schleimhaut von Speiseröhre, Magen oder Duodenum. Eine Reihe solcher Effekte konnte bislang identifiziert werden, wobei aber längst noch nicht alle wissenschaftlich erschöpfend erklärt werden konnten.

Adsorption toxischer Gallensäuren

Gallensäuren und andere Anteile des hepato-pankreatischen Verdauungssaftes (Bilirubin, Lysolecithin) gelangen durch duodenogastralen Reflux in den Magen [26, 27] und durch duodenogastro-ösophagealen Reflux auch in Speiseröhre, Rachen oder Atemwege [28]. Diese Substanzen sind pathogenetisch relevante Faktoren bei Entzündungen von Magen- und Ösophagusmukosa.

Sie spielen zudem eine Rolle bei der Entstehung der Refluxösophagitis [29] und des Barrett-Ösophaguskarzinoms [30 – 32]. Antazida adsorbieren Gallensäuren resp. ihre Salze und Lysolecithin in vitro [33 – 36] und in vivo [37], wobei der Algeldrat-Anteil besonders relevant [38] und die Bindung bei (therapeutisch erzielbaren) pH-Werten von 2 bis 6 optimal ist [39].

Mukosa- und Zytoprotektion – verschiedene Effekte

Als Mukosaprotektion wird die Fähigkeit verschiedener Substanzen verstanden, die Magenmukosa gegen unterschiedliche Noxen (einschließlich absolutem Ethanol oder Hitze) unabhängig von einer Hemmung der Magensäuresekretion oder ihrer Neutralisation zu schützen [40]. Verschiedene topisch wirkende Arzneimittel (z. B. Prostaglandine, Sucralfat, Bismutsalze) besitzen gastroprotektive Eigenschaften [41 – 43].

Auch für Antazida wurde gezeigt, dass sie die Magenschleimhaut vor Läsionen durch unterschiedliche Noxen schützen können (Abb. 3) [44 – 49]. Die Tatsache, dass sie sowohl säureabhängige (durch ASS, Stress u. a.) als auch säureunabhängige Mukosaläsionen (durch Ethanol u. a.) verhindern können, spricht dagegen, dass ihren säurebindenden Eigenschaften dabei eine größere Bedeutung zukommt.

Im Gegenteil: Eine In-vitro-Ansäuerung verstärkt und verlängert sogar die gastroprotektiven Eigenschaften von Al/Mg-Antazida [50, 51]. Weiterhin scheint Magnesiumhydroxid trotz seiner Bedeutung für die Säureneutralisation nur geringe gastroprotektive Wirkungen zu besitzen, während Algeldrat diesbezüglich deutlich wirksamer ist [52]. Auch bei Algeldrat führt die In-vitro-Ansäuerung zu einer Verstärkung der gastroprotektiven Eigenschaften [53, 54].

Die Ähnlichkeit der gastroprotektiven Wirkungen der Prostaglandine (PG) mit denen der Antazida lassen gemeinsame Wirkungsmechanismen beider Substanzgruppen vermuten. Dies wird durch Studien unterstützt, in denen nach einer Behandlung mit Al/Mg-Antazida ein signifikanter Anstieg der PGE2-Konzentration im Mageninhalt [55 –57] bzw. ein Anstieg der PG-Synthesekapazität der Magenmukosa [58] erfolgte. Außerdem stieg die Sekretion von Hydrogencarbonat durch die gastroduodenale Schleimhaut an [59].

Auch Aluminiumionen wirken zytoprotektiv. Ob dieser Effekt direkt vermittelt ist, wie Untersuchungen an Makrophagen nahe legen, oder indirekt – z. B. über eine Akkumulation von Al-Ionen in den Lysosomen –, ist unklar [60], eine rein mechanische Wirkung scheint jedenfalls ausgeschlossen [61].

Neuere Untersuchungen deuten darauf hin, dass an den mukosaprotektiven Effekten von Al/Mg-Antazida noch weitere Mechanismen beteiligt sind; dazu gehört die Steigerung der mukosalen Schleimproduktion [62]. Stickstoffmonoxid (NO) als endogener gefäßaktiver Faktor trägt zur Wirkung der Al/Mg-Antazida bei [63].

Interaktionen mit EGF

Bei der Behandlung von gastroduodenalen Ulzera können Al/Mg-Antazida die Heilung signifikant beschleunigen [64 – 66]. Sie können auch die Affinität des Wachstumsfaktors EGF (Epithelial Growth Factor), der die lokale Zellproliferation, Angiogenese und Gewebsregeneration stimuliert [67], an den Ulkuskrater verstärken.

Hinzu kommt, dass EGF durch die Bindung an Al/Mg-Antazida vor säurebedingtem Abbau geschützt ist, was ebenfalls zur Beschleunigung der Ulkusheilung beiträgt, ohne dass hierdurch die intragastrale Säuresekretion oder Säurekonzentration beeinflusst wird.

Weitere Studien belegen, dass sowohl Omeprazol als auch Al/Mg-Antazida die Ulkusheilung signifikant beschleunigen, dass es aber unter Al/Mg-Antazida zu einer histologisch weitaus besseren Qualität der Ulkusnarbe kommt (was z. B. für die Rezidivneigung relevant sein kann) [68]. Dies könnte darin begründet sein, dass Al/Mg-Antazida – im Gegensatz zu Omeprazol – die Bildung sowohl des EGF als auch seiner Rezeptoren (EGFR) fördern [69].

Verbesserte Angiogenese

Eine weitere Ursache für das bessere Ulkusnarbengewebe nach Therapie mit Al/Mg-Antazida ist die Förderung der Angiogenese im Ulkusgewebe. Dieser Effekt wird vermutlich durch den endogenen Basic Fibroblast Growth Factor vermittelt, der bei exogener Applikation den gleichen positiven Effekt auf die Angiogenese aufweist [70]. Eine verbesserte Durchblutung ist für eine optimierte Reparatur von Granulationsgewebe von großem Vorteil.

Untersuchungen konnten zudem zeigen, dass sich die trophischen Effekte des verwendeten aluminiumhaltigen Antazidums nur in saurem Milieu voll ausbilden, unter starker Anhebung des pH-Wertes aber nicht. Dieser Effekt ist auch aus verschiedenen bereits zitierten Zytoprotektionsstudien bekannt.

Interaktionen mit Helicobacter pylori

Eine H. p.-Infektion wird bei bestimmten Gastritis- und Ulkusformen als kausaler pathogener Faktor angesehen [71, 72], vor einer Ösophagitis könnte sie hingegen schützen [73]. Dass Al/Mg-Antazida eine Wirkung auf den Keim haben, ist unstrittig, wenn auch die Empfindlichkeit in vitro anfänglich eher als gering eingeschätzt wurde und eine Eradikation nicht erreicht werden kann [74, 75].

Heute ist jedoch klar, dass diese Antazida die Expression verschiedener Virulenzfaktoren von H. p. (Adhäsion von H. p. an Magenepithelzellen, extrazelluläre HSP60-Expression bei H. p.) unterdrücken [76]. Zudem adsorbieren und neutralisieren Antazida (in vitro) von H. p. erzeugte zytotoxische Proteine [77], einschließlich des wohl auch karzinogenen VacA-Zytotoxins, das durch Vakuolisierung des Zytoplasmas zu zellulären Schäden und Apoptose führt [78].

Wirkungseintritt und Rebound-Effekt

Die seit Einführung der H2-Blocker immer wieder durchgeführten Vergleichsstudien zur Geschwindigkeit des Wirkungseintritts bei peptischen Beschwerden wie Sodbrennen, saures Aufstoßen oder Oberbauchschmerzen zeigen durchgängig: Der therapeutische Effekt tritt unter einer Behandlung mit Antazida schneller als bei H2-Blockern oder Protonenpumpenhemmern (PPI) ein [79, 80].

Dies ist logisch, da H2-Blocker und PPI nicht topisch, sondern nur systemisch wirken und somit zunächst resorbiert und an den Wirkort transportiert werden müssen. Eine On-demand-Therapie für z. B. nur kurzzeitig bestehende Refluxbeschwerden mit PPI oder H2-Blockern ist daher nicht sinnvoll [81]. Einen Rebound-Effekt, wie immer wieder behauptet, scheint es bei Al/Mg-Antazida nicht zu geben, wie z. B. Untersuchungen mittels 24-Stunden-pH-Metrie zeigen [82].

Klinisch bewährt

Antazida haben sich in ihrer wechselhaften Geschichte über Jahrzehnte bewährt. Ihre klinische Wirksamkeit bei der Therapie des U. ventriculi [83, 84] und des U. duodeni [85 – 89] ist nachgewiesen. Allerdings konnten sie in Kombination mit verschiedenen Antibiotika eine Eradikation des H. pylori, die zur Heilung der Ulkuskrankheit notwendig ist, nicht herbeiführen, sodass hier PPI in Kombination mit Antibiotika eingesetzt werden.

Auch bei der schwersten Form der Refluxkrankheit – der Refluxösophagitis – sind PPI die Mittel der Wahl. Bei Refluxbeschwerden ohne Refluxösophagitis und bei säurebedingten Magenbeschwerden sind Antazida dagegen sehr gut geeignete Arzneimittel [90 – 92].

Da diese Krankheitsbilder den größten Anteil der Patienten mit Erkrankungen des oberen Gastrointestinaltraktes ausmachen, ist ihr Stellenwert – vor allem auch in der Selbstmedikation – ungebrochen. Aber auch bei der sekundären Refluxkrankheit in der Schwangerschaft und der Prophylaxe perioperativer Stressulzera kommen Antazida zum Einsatz [93 – 95].

Al/Mg-Antazida sind wegen ihres schnellen und zuverlässigen Wirkungseintritts, ihrer zusätzlich zur Säurebindung nachweisbaren pharmakologischen Wirkungen, ihrer guten Verträglichkeit und letztlich auch wegen ihrer einfachen Handhabung nach wie vor sinnvolle und unverzichtbare Arzneimittel.