Arzneimittel und Mikronährstoffe –

Aktuelle Ernährungsberichte stellen latente Nährstoffmängel bei nahezu allen Personengruppen fest. Schulkinder, berufstätige Frauen und Männer, Sportler, Schwangere und ältere Menschen sind besonders häufig betroffen. Bedenkt man, dass bereits eine 25%ige zelluläre Unterversorgung an Magnesium zu einer 50%igen Aktivitätseinschränkung Mg-abhängiger Enzyme in der Zelle führt, lassen sich die gesundheitlichen Folgen eines lang andauernden, latenten Mikronährstoffmangels erahnen. Latente Mangelzustände können rasch in einen klinisch manifesten Mangel übergehen, wenn der Organismus größeren Belastungen (z. B. grippaler Infekt, physischer und psychischer Stress, Medikation) ausgesetzt ist.

Keine Therapie ohne Risiko

Die gezielte Beseitigung eines pathologischen Zustandes durch ein Arzneimittel ist ohne die gleichzeitige Beeinflussung anderer Körper- und Stoffwechselfunktionen nur in den seltensten Fällen möglich; darauf beruhen die potenziellen Nebenwirkungen. Wechselwirkungen mit anderen Arzneistoffen oder essenziellen Mikronährstoffen sind dann vorprogrammiert, wenn diese in den gleichen Regelkreis eingreifen oder die gleichen Resorptions-, Transport- und Stoffwechselwege durchlaufen. Werden Arzneimittel eingenommen, besteht immer die Möglichkeit von Interaktionen mit dem Nährstoffhaushalt. Hierdurch kann sowohl die Wirkung eines Arzneimittels durch einen Mikronährstoff (z. B. Wirksamkeitsverlust von Tetracyclinen durch Calcium) als auch die physiologische Funktion eines Vitamins oder Mineralstoffs durch ein Medikament (z. B. Folsäure-Antagonismus von Methotrexat) gestört werden.

Mit jedem zusätzlich eingenommenen Medikament steigt auch das Risiko für Wechselwirkungen. Aus Untersuchungen über die Verordnungsgewohnheiten in deutschen Kliniken geht hervor, dass ein Patient während einer stationären Behandlung im Durchschnitt drei bis sechs verschiedene Arzneimittel erhält.

Störungen des Mikronährstoffhaushalts

Ein Mangel an Vitaminen, Mineralstoffen oder Spurenelementen kann zu schweren metabolischen Störungen führen, da im Organismus kaum ein physiologischer Prozess ohne die Beteiligung eines dieser Biokatalysatoren abläuft. Auch eine Pharmakotherapie kann negative Auswirkungen auf den Mikronährstoffhaushalt haben (Abb. 1).

• p>Zahlreiche Arzneimittel beeinträchtigen beispielsweise
• als Antagonisten der Vitamin-Coenzyme,
• durch Störung der Vitaminresorption und
• als Enzymmodulatoren (z. B. Induktion von Cytochrom-P450)

den physiologischen Abbau der angio- und neurotoxischen Aminosäure Homocystein mit der Folge einer Hyperhomocysteinämie. Nachdenklich stimmt die Tatsache, dass sich darunter eine Reihe von Medikamenten befindet, die regelmäßig in der Therapie von Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder bei Diabetes mellitus eingesetzt werden (Tab. 1). In der Pharmakotherapie dieser häufigen Krankheiten tragen die Kontrolle der Homocysteinwerte und die Substitution von Folsäure sowie der Vitamine B₁₂ und B₆ zur Senkung des individuellen kardiovaskulären Risikos bei.

Störungen des Mikronährstoffhaushalts geben sich nur selten durch manifeste Mangelsymptome zu erkennen. Oft imponieren sie durch unspezifische Befindlichkeitsstörungen wie Appetitlosigkeit, allgemeine Schwäche, Lern- und Konzentrationsstörungen, Kopfschmerzen und Nervosität. Hinzu kommt eine erhöhte Anfälligkeit für Infektionen (Tab. 2). In der medizinischen und pharmazeutischen Praxis wird diesen Symptomen meist keine Aufmerksamkeit geschenkt, oder sie werden als alters-, umwelt- oder gar genetisch bedingte Stoffwechselschwächen hingenommen.

Einflussfaktoren der Interaktionen

Ob die Einnahme von Arzneimitteln zu Mikronährstoffdefiziten führt, hängt nicht nur vom pharmakologischen und toxikologischen Wirkprofil des Arzneistoffs ab, sondern auch von der Therapiedauer und vom Ernährungsstatus vor Therapiebeginn.

Der Mikronährstoffhaushalt eines gesunden Menschen mit ausgewogener Ernährung wird durch die kurzfristige Einnahme eines Arzneimittels in der Regel nicht gestört. Bei bereits bestehendem Defizit von Mikronährstoffen sowie bei Langzeit- und Polypharmakotherapie sind Wechselwirkungen zwischen Mikronährstoffen und Arzneimitteln aber durchaus relevant. Insbesondere für chronisch Kranke (Dauermedikation) und multimorbide Senioren (Polypharmakotherapie) ist das Risiko erhöht. Die Art und Intensität der Interaktion zwischen einem Arzneimittel und einem Mikronährstoff hängt von zahlreichen Einflussfaktoren ab, die großenteils mit der individuellen Physiologie und den Ernährungsgewohnheiten des Patienten zusammenhängen (Tab. 3).

Pharmakodynamische Interaktionen

Pharmakodynamische Wechselwirkungen zwischen einem Arzneimittel und einem Mikronährstoff können immer dann auftreten, wenn die miteinander reagierenden Substanzen an einem Wirkort (z. B. Enzym) oder in einem Regelkreis antagonistisch oder synergistisch wirken. Sehr viele Mikronährstoffe sind als Coenzyme (z. B. Folsäure) oder Cofaktoren von Enzymen (z. B. Magnesium) wirksam.

Die Inhibierung einer Mikronährstoff-spezifischen Wirkung an einem physiologischen Wirkort ist das therapeutische Wirkprinzip einiger Arzneimitteln, zu denen beispielsweise die Antikoagulanzien vom Dicumarol-Typ, die antibakteriell wirksamen Folsäure-Antagonisten oder die herzwirksamen Glykoside gehören (Tab. 4).

Vitamin K und Dicumarol-Derivate

Antikoagulanzien vom Dicumarol-Typ (z. B. Phenprocoumon) besitzen eine hohe Strukturanalogie zum natürlichen Vitamin K und wirken als Vitamin-K-Antagonisten. Sie hemmen die Vitamin-K-Epoxid-Reduktase im Vitamin-K-Zyklus, sodass die Carboxylierung der Vitamin-K-abhängigen Blutgerinnungsfaktoren unterbleibt und damit die Gerinnungsfähigkeit des Blutes abnimmt (Abb. 2).

Vitamin K ist aber nicht nur essenziell für die Blutgerinnung, sondern auch für die γ-Carboxylierung von Osteocalcin, einem nicht kollagenen Glykoprotein, das in den Osteoblasten gebildet wird und die Knochenneubildung stimuliert (Knochenmatrixprotein). Wenn wegen Vitamin-K-Mangels die γ-Carboxylierung unterbleibt, steigt der Anteil des nicht carboxylierten Osteocalcins im Plasma. Dies ist ein wichtiger Indikator für Störungen im Knochenstoffwechsel.

Unter einer Langzeittherapie mit Antikoagulanzien vom Dicumarol-Typ kann deshalb das Osteoporoserisiko erhöht sein. Da andererseits die Aufnahme großer Mengen an Vitamin K (z. B. Vitamin-Präparate, Gemüse) die Wirksamkeit der Vitamin-K-Antagonisten abschwächen kann, sollte die Vitamin-K-Zufuhr unter einer Therapie mit Cumarin-Antikoagulanzien entsprechend angepasst und die Gerinnungsparameter engmaschig bestimmt werden.

Kalium und Herzglykoside

Herzwirksame Glykoside binden an die Magnesium-abhängige Na+/K+-ATPase der Herzmuskelzellen und verringern deren Aktivität. Dadurch nimmt der Transport von Natriumionen aus der Zelle und von Kaliumionen in die Zelle ab. Die intrazelluläre Natriumkonzentration steigt, bis ein membranständiger Na+/Ca2+-Austauscher aktiv wird. Die Folge des Calcium-Influx in die Zelle ist eine gesteigerte Kontraktionskraft des Herzmuskels (positiv inotroper Effekt).

Nachteil der Herzglykoside ist ihre geringe therapeutische Breite, die sich vor allem bei Störungen des Kaliumhaushaltes manifestiert. Eine Kaliumverarmung (z. B. durch Thiazid- und Schleifendiuretika, Laxanzien) verstärkt die Wirkung der Herzglykoside und damit das Risiko für Herzrhythmusstörungen. Das gilt auch für parenteral applizierte Calciumsalze. Dagegen wird die therapeutische Wirksamkeit der Herzglykoside durch die Einnahme von Kalium (z. B. Mineralstoffpräparate) oder von kaliumsparenden Diuretika (z. B. Spironolacton, Triamteren) verringert.

Magnesium vergrößert die therapeutische Breite der Herzglykoside, da es regulierend in den Kaliumhaushalt eingreift und als Calcium-Antagonist die Herzmuskelzelle vor einer Überladung mit Calciumionen schützt. Es empfiehlt sich daher die Kalium- und Magnesiumspiegel bei einer Therapie mit herzwirksamen Glykosiden sorgfältig zu überwachen und gegebenenfalls durch eine Substitution zu korrigieren.

Folsäure und Folsäure-Antagonisten

Die Antibiotika Trimethoprim und Tetroxoprim, die häufig in Kombination mit einem Sulfonamid (Sulfamethoxazol, Sulfadiazin) eingesetzt werden, wirken als Folsäure-Antagonisten, indem sie die Dihydrofolat-Reduktase hemmen (Abb. 3). Obwohl ihre Affinität zur bakteriellen Dihydrofolat-Reduktase um mehrere Zehnerpotenzen höher ist als zur humanen Dihydrofolat-Reduktase, werden bei Patienten, die mit diesen Arzneimitteln behandelt werden, vermehrt Störungen der Hämatopoese (megaloblastäre Anämie) und des Homocysteinstoffwechsels beobachtet. Die gleichen Wechselwirkungen können unter der Therapie mit dem kaliumsparenden Diuretikum Triamteren oder dem Antiprotozoikum Pyrimethamin auftreten.

Interaktionen bei der Resorption

Pharmakokinetische Interaktionen zwischen Arzneimitteln und Mikronährstoffen zeigen sich u. a. bei ihrer Resorption, Biotransformation und Elimination. Die meisten pharmakokinetischen Wechselwirkungen ereignen sich im Magen-Darm-Trakt. Dort verändern sie die Resorption und damit die Bioverfügbarkeit der oral genommenen Substanzen.

Mineralstoffe und Antibiotika

Eine der häufigsten Ursachen für das Therapieversagen von Tetracyclinen (z. B. Doxycyclin) oder Gyrasehemmern (z. B. Ciprofloxacin) ist die zeitgleiche Einnahme von Calcium, Magnesium, Eisen und/oder Zink (z. B. Milchprodukte, Mineralstoffpräparate). Dadurch bilden sich schwer resorbierbare Mineralstoff-Arzneimittel-Komplexe, und das Antibiotikum wird teilweise oder völlig unwirksam. Um dies zu vermeiden, sollten etwa drei Stunden zwischen der Einnahme der Antibiotika und der Mineralstoffe liegen.

Fettlösliche Vitamine und Colestyramin

Die zur Cholesterinsenkung eingesetzten Anionenaustauscherharze Colestyramin und Colestipol binden an Gallensäuren und fördern deren Exkretion in den Dünndarm. Bei der kompensatorischen Neusynthese von Gallensäuren wird Cholesterin verbraucht, sodass der Cholesterinspiegel im Blut sinkt. Andererseits stören die Austauscherharze die Funktion der Gallensäuren bei der Fettresorption und -digestion, sodass sie einen Mangel an fettlöslichen Vitaminen (A, D, E, K) verursachen können. Colestyramin bindet an den Intrinsic Factor (s. u.) und beeinträchtigt darüber die Vitamin-B₁₂-Resorption. Bei gesunden Probanden, die an vier aufeinander folgenden Tagen 16 g Colestyramin täglich erhielten, sank die Vitamin-B₁₂-Resorption um 55 bis 90%.

Darüber hinaus bilden die Austauscherharze schwerlösliche Komplexe mit Eisen, Calcium oder Magnesium und verschlechtern signifikant die Bioverfügbarkeit der Mineralstoffe.

Vitamin B₁₂ und Ulkustherapeutika

Protonenpumpenhemmer (z. B. Omeprazol) und H2-Blocker (z. B. Ranitidin) mindern die Vitamin-B₁₂-Resorption und können bei langfristiger Anwendung signifikant verminderte Vitamin-B₁₂-Serumspiegel hervorrufen. Vitamin B₁₂ ist in unserer Nahrung an Proteine gebunden und wird im Magen durch Salzsäure und Pepsin freigesetzt. Erst dann kann es im oberen Dünndarm an den Intrinsic Factor (IF) gebunden und mithilfe spezifischer Rezeptoren resorbiert werden. Bei einer atrophischen Gastritis, an der viele ältere Personen leiden, tritt häufig ein Vitamin-B₁₂-Mangel auf. Bei diesen Patienten ist eine Medikation mit Protonenpumpenhemmern problematisch.

Die Hemmung des IF durch H2-Blocker ist für die Bioverfügbarkeit von Vitamin B₁₂ weniger bedeutsam. Dagegen droht hier infolge der verringerten bakteriziden Wirkung des Magensaftes eine Besiedlung der Magenschleimhaut mit pathogenen Bakterien (z. B. Helicobacter pylori). Antazida stören außer der Vitamin-B₁₂-Resorption auch die vom pH-Gradienten im Bürstensaum des oberen Dünndarms stimulierte Folsäure-Resorption und damit deren Bioverfügbarkeit.

Biotransformation und Metabolisierung

Vitamin D und Antiepileptika Antiepileptika wie Phenobarbital, Phenytoin, Primidon oder Carbamazepin induzieren Cytochrom-P450-Monooxygenasen in der Leber, die den Abbau und die Metabolisierung von Vitamin D beschleunigen. Es kommt zu einem signifikanten Abfall der 25-(OH)- und 1,25-(OH)2-Vitamin-D₃-Spiegel im Serum und als Folge der Hypokalzämie zu einem Anstieg des Parathormonspiegels (sekundärer Hyperparathyreoidismus). Der Abbau der Knochen wird beschleunigt (als Marker steigen die Pyridinolin-Crosslinks im Urin an), Knochendichte und Knochenzellproliferation nehmen ab.

Ohne eine adäquate Vitamin-D-Substitution führt eine Langzeitmedikation mit Antiepileptika häufig zu einem Vitamin-D-Mangel. Insbesondere Heranwachsende mit geringer körperlicher Aktivität sowie Patienten mit geringer UV-Licht-Exposition sind gefährdet. Nicht selten konsumieren Epileptiker aufgrund der medikamentösen Nebenwirkungen (Müdigkeit) reichlich coffeinhaltige Getränke (z. B. Kaffee), die den Verlust knochenwirksamer Mikronährstoffe zusätzlich steigern. Wer einem Patienten regelmäßig Antiepileptika verabreicht, sollte ihn deshalb auf die Bedeutung des Vitamin-D-Haushaltes und das individuelle Osteoporoserisiko hinweisen.

Grapefruitsaft und Arzneimittel Cytochrom-P450-Enzyme katalysieren den Metabolismus zahlreicher endogener und exogener Substrate. So metabolisiert CYP3A4 knapp 70% aller Arzneimittel. Sekundäre Pflanzeninhaltsstoffe des Grapefruitsaftes (z. B. Bergamottin, Naringenin) werden ebenfalls durch CYP3A4 abgebaut. Das Trinken von Grapefruitsaft steigert also die Menge der CYP3A4-Substrate im Dünndarm und hemmt dadurch den von CYP3A4 vermittelten First-pass-Effekt einiger Arzneimittel wie Calciumkanalblocker (z. B. Felodipin) oder Immunsuppressiva (z. B. Ciclosporin, Tacrolimus). Durch den Konsum größerer Mengen Saft (ab 500 ml pro Tag) wird auch der hepatische Abbau dieser Arzneimittel durch CYP3A4 gehemmt. Entsprechend steigt das Risiko toxischer Nebenwirkungen (z. B. erhöhte Nephrotoxizität von Ciclosporin).

Vitamin B₆ und L-Dopa Ziel der medikamentösen Parkinsontherapie ist es, das fehlende Dopamin im Zentralnervensystem zu substituieren und die gesteigerte cholinerge Aktivität zu dämpfen. Das wirksamste Antiparkinsonmittel ist immer noch Levodopa (L-Dopa). Damit der größte Teil der oral applizierten Dosis nicht bereits in der Peripherie zu Dopamin abgebaut wird, sondern zu den nigro-striatalen dopaminergen Nervenendigungen gelangt, wird L-Dopa mit den Decarboxylasehemmern Benserazid (z. B. Madopar®) oder Carbidopa (z. B. Nacom®) kombiniert. Durch die Kombination werden deutlich geringere Dosen von L-Dopa benötigt und damit auch die peripheren vegetativen Nebenwirkungen reduziert.

Die Einnahme höherer Vitamin-B₆-Dosen kann die ZNS-Bioverfügbarkeit von L-Dopa erheblich beeinträchtigen, denn Vitamin B₆ ist in Form des Pyridoxal-5'-Phosphats ein Coenzym der L-Aminosäuren-Decarboxylasen und beschleunigt den peripheren Abbau von L-Dopa zu Dopamin (Abb. 4). Abgesehen davon, dass dadurch die spezifische Wirksamkeit von L-Dopa nachlässt, verursachen die unphysiologisch erhöhten Dopaminspiegel in der Peripherie ausgeprägte gastrointestinale und kardiovaskuläre Störungen. Obwohl die Kombination von L-Dopa mit einem Decarboxylasehemmer (z. B. Carbidopa) die Problematik dieser Interaktion abschwächt, sollten die betroffenen Patienten Vitamin B₆ nicht in hohen pharmakologischen Dosierungen (über 10 bis 20 mg/d, p. o.) einnehmen.

Interaktionen bei der Elimination

Mineralstoffe und Diuretika Unter einer Therapie mit Diuretika sind aufgrund der renalen Hyperexkretion prinzipiell Verluste an Mikronährstoffen, insbesondere an wasserlöslichen Vitaminen und Mineralstoffen, zu erwarten. So führen Schleifendiuretika (z. B. Furosemid, Torasemid) und Thiazide (z. B. Hydrochlorothiazid) zu Verlusten an Kalium, Magnesium und Zink. Im Gegensatz zu Thiaziden steigern Schleifendiuretika auch die Calciumausscheidung. Unter einer Therapie mit Diuretika sollten daher die Blutelektrolyte sorgfältig überwacht und gegebenenfalls substituiert werden.

Vitamin B₁ und Furosemid Vitamin B₁ (Thiamin) wird gemäß seiner physiologischen Bedeutung im Energiestoffwechsel nach der gastrointestinalen Aufnahme rasch in Organe und Gewebe entsprechend ihres energetischen Umsatzes verteilt. Mit 3 bis 8 micro;g/g befindet sich im Myokard der höchste Vitamin-B₁-Gehalt. Furosemid erhöht die renale Elimination von Thiamin. An Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz wurde unter Langzeittherapie mit Furosemid ein Thiaminmangel beobachtet. Dieser kann die Herzinsuffizienz weiter verschärfen. Unter einer Therapie mit Furosemid sollte der Thiaminstatus regelmäßig kontrolliert (Parameter: Thiamin im Vollblut, Transketolase-Aktivität) und durch Zufuhr gut bioverfügbarer Thiaminderivate (z. B. Benfotiamin) verbessert werden.

Lithium und Diuretika Die renale Ausscheidung von Lithium ist eng mit der Natriumausscheidung verknüpft. Die Aufnahme von Hydrogencarbonat und größeren Mengen Natriumchlorid beschleunigt seine Elimination. Dagegen verringern Diuretika (Thiazide, kaliumsparende und Schleifendiuretika) die renale Ausscheidung. Im ersten Fall lässt die Wirksamkeit des Antidepressivums nach, im zweiten Fall droht die Gefahr einer Lithium-Intoxikation.

L-Carnitin und Valproinsäure Die Niere hat für die Homöostase des Carnitins eine zentrale Bedeutung. Über 95% des ultrafiltrierten Carnitins werden wieder rückresorbiert. Die renale Clearance für Acyl-Carnitin liegt signifikant höher als für freies Carnitin (> 3fach). Valproinsäure bindet L-Carnitin (Valproyl-Carnitin) und kann über die erhöhte Ausscheidung von Valproyl-L-Carnitin-Estern zu einem iatrogenen Carnitinmangel führen. Da Fettsäuren nur als Carnitin-Ester (Acyl-Carnitin) durch die innere Mitochondrienmembran transportiert werden können, hemmt ein Carntinmangel ihren Abbau. Valproinsäure hemmt zudem membranständige Carnitin-Transporter, wie zum Beispiel die Carnitin-Acylcarnitin-Translokase (CAT), und damit den zellulären Carnitin-Uptake. Unter Langzeittherapie mit Valproinsäure wurden (vor allem bei Kindern) erniedrigte L-Carnitin-Plasmaspiegel, ein erhöhtes Verhältnis von Acyl-Carnitin zu Gesamt-Carnitin im Urin sowie eine verminderte tubuläre Rückresorption von freiem L-Carnitin beobachtet. Auch bei der Kombinationstherapie von Valproinsäure mit anderen Antiepileptika (Phenobarbital, Phenytoin) droht eine Carnitinverarmung. Patienten, die langfristig Valproinsäure nehmen, können von einer Carnitin-Supplementierung (500 bis 1000 mg/d, p. o.) profitieren.

L-Carnitin und Pivalinsäure-haltige Antibiotika Nach der Hydrolyse des Pivaloyloxymethyl-Esters von Beta-Lactam-Antibiotika bindet die Pivalinsäure an L-Carnitin und wird als Pivaloyl-L-Carnitin renal ausgeschieden. Dadurch können sich unter einer Therapie mit Pivalinsäure-haltigen Antibiotika (z. B. Cefetamet-Pivoxil) oder Virustatika (wie Adefovirpivoxil) Carnitin-Mangelzustände entwickeln, die sich in Form von Myopathien (z. B. Muskelschwäche), Störungen der Ketogenese und/oder Hypoglykämien äußern.

Studien zur standardmäßigen Therapie mit Cefetamet-Pivoxil (z. B. Globocef®, 2 x 500 mg/d) haben gezeigt, dass die Plasmaspiegel an freiem L-Carnitin auf etwa 40% der Ausgangswerte abfallen und sich erst sieben Tage nach Absetzen des Medikaments wieder normalisieren. Auch bei der Gabe anderer Pivalinsäure-haltiger Arzneimittel (z. B. Virustatika) sollte daher an eine rechtzeitige und adäquate Kompensation der iatrogenen Carnitinverluste gedacht werden.

Mikronährstoff-Beratung – eine Chance für die Apotheke

Die Interaktionen zwischen Arzneimitteln und Mikronährstoffen sind vielfältig und teilweise klinisch relevant. Angesichts einer immer umfangreicher werdenden Pharmakotherapie dürfte ihre Häufigkeit eher zunehmen. Daneben wächst die Bereitschaft der Patienten und Verbraucher, Mikronährstoffe präventiv- und komplementärmedizinisch zu substituieren. Der Apotheker hat den Anspruch, als Arzneimittelfachmann sowohl der kompetente Informant des Arztes als auch der zuverlässige Berater des Patienten zu sein. Deshalb sollte er auch für eine fundierte Mikronährstoff-Beratung qualifiziert sein. Neben der Verbesserung der pharmazeutischen Betreuung eröffnet das weite Feld der Arzneimittel-Mikronährstoff-Interaktionen dem Apotheker interessante Möglichkeiten für ethische begründete Zusatzverkäufe.