Langzeitnutzen der adjuvanten Chemotherapie

Seit den 70er Jahren bekamen Mammakarzinompatientinnen, bei denen das Risiko eines Rezidivs oder einer Fernmetastasierung bestand, nach der Tumorresektion eine adjuvante systemische Chemotherapie aus Cyclophosphamid, Methotrexat und Fluorouracil (CMF). In bisherigen Studien war die Wirksamkeit der adjuvanten CMF-Chemotherapie bis zu 15 Jahre belegt worden. Jetzt liegen Ergebnisse über einen Zeitraum bis zu 30 Jahre vor.

Am nationalen Krebsinstitut in Mailand begannen zwischen 1973 und 1980 drei randomisierte, kontrollierte Studien und eine Beobachtungsstudie zur adjuvanten CMF-Chemotherapie beim Mammakarzinom. Davon erfassten drei Studien ausschließlich Frauen mit Lymphknotenbefall und eine Studie Frauen ohne Lymphknotenbefall mit Estrogen-Rezeptor-negativem Tumor (Tab. 1).

Keine weitere adjuvante Therapie

Alle Frauen litten an einem einseitigen Mammakarzinom, das weder lokal fortgeschritten noch metastasiert war. Bei allen Teilnehmerinnen wurde zunächst der Tumor entfernt (radikale Mastektomie oder brusterhaltende Operation). Zwei bis vier Wochen später schloss sich eine CMF-Chemotherapie aus sechs oder zwölf Zyklen an, in der Cyclophosphamid oral, Methotrexat und Fluorouracil dagegen intravenös verabreicht wurden. Bis auf eine lokale Strahlentherapie nach brusterhaltender Operation wurde keine weitere adjuvante Behandlung, auch keine endokrine, durchgeführt.

Rezidivfreies und Gesamtüberleben

Die Ergebnisse der vier Studien in einer Nachbeobachtungszeit von bis zu 30 Jahren wurden ausgewertet. Zielkriterien waren das rezidivfreie Überleben und das Gesamtüberleben der Patientinnen. Als Therapieversagen galt ein erneuter Krankheitsausbruch, egal ob in der Nähe des ersten Tumors, in der anderen Brust oder weit entfernt.

Rezidiv- und Todesrisiko langfristig reduziert

Die erste Studie mit prä- und postmenopausalen Patientinnen umfasste eine mittlere Nachbeobachtungszeit von 28,5 Jahren und eine Mindest-Nachbeobachtungszeit von 25,4 Jahren. Bei Frauen mit adjuvanter CMF-Chemotherapie war das relative Risiko eines Krankheitsrezidivs um 34% und das relative Risiko, während der Nachbeobachtung zu versterben, um 22% verringert (Tab. 2). Frauen, die das Regime in ausreichender Dosierung (mindestens 85% der geplanten Dosen) erhalten hatten, wiesen ein höheres rezidivfreies (42%) und Gesamtüberleben (40%) auf als Frauen, die weniger Dosen bekommen hatten (26% rezidivfreies und 21% Gesamtüberleben).

Die Zahl befallener Lymphknoten war ein wichtiger prognostischer Faktor für Rezidive und Todesfälle. Menopausenstatus, Estrogen-Rezeptorstatus und Tumorgröße hatten dagegen keine prognostische Bedeutung. CMF schien insbesondere die Inzidenz von Fernmetastasen herabzusetzen.

Sechs Zyklen genügen

Die zweite randomisierte Studie verglich sechs und zwölf Zyklen einer CMF-Behandlung an prämenopausalen Patientinnen im Mittel über 25 Jahre. Das rezidivfreie Überleben betrug nach sechs Zyklen 38% und nach zwölf Zyklen 39%. Das Gesamtüberleben lag unter beiden Behandlungslängen nach 25 Jahren bei 40%.

Auch nodalnegative Patientinnen profitieren

Die dritte randomisierte Studie erfasste nodalnegative Patientinnen vor und nach der Menopause mit Estrogen-Rezeptor-negativem Tumor. Sie bekamen sämtliche Zytostatika (auch Cyclophosphamid) intravenös verabreicht und wurden durchschnittlich 19,2 Jahre lang nachbeobachtet. Bei diesen Patientinnen sank das relative Risiko für Rezidiv und Tod jeweils um 35%. Frauen vor oder nach der Menopause, mit kleinen oder großen Tumoren profitierten gleichermaßen von der Behandlung.

Ob die Chemotherapie bei regelmäßig menstruierenden Frauen eine Amenorrhö auslöste, beeinflusste das Behandlungsergebnis nicht signifikant.

Eine langfristig wirksame Therapie

Demnach profitierten Frauen, die am Mammakarzinom operiert wurden und wegen eines Rezidivrisikos anschließend mit CMF behandelt wurden, langfristig von der Chemotherapie. Die Behandlung nutzte sowohl Frauen mit Estrogen-Rezeptor-positiven als auch Frauen mit Estrogen-Rezeptor-negativen Tumoren.

Inzwischen haben neuere Zytostatika, wie Anthracycline und Taxane, die Wirksamkeit der adjuvanten Chemotherapie weiter verbessert.

Susanne Wasielewski, Münster

Quelle
_{Bonadonna, G., et al.: 30 years’ follow up of randomised studies of adjuvant CMF in operable breast cancer: cohort study. Brit. Med. J. 330, 217 – 220 (2005).
Jones, A. L.: Reduction in mortality from breast cancer. Brit. Med. J. 330, 205 –  206 (2005).}