LDL-Cholesterin noch weiter senken?

Aktuelle Empfehlungen zur Behandlung einer stabilen koronaren Herzkrankheit (KHK) nennen einen LDL-Cholesterin-Zielwert unter 100 mg/dl, für Patienten mit besonders hohem Risiko einen Zielwert unter 70 mg/dl. Ob Patienten mit stabiler KHK und leicht erhöhtem LDL-Cholesterin generell von einer stärkeren Senkung des LDL-Cholesterins profitieren, wurde in der Treating-to-new-targets(TNT)-Studie untersucht. Hier wurde in der Niedrigdosisgruppe täglich 10 mg Atorvastatin (Sortis®) mit einem LDL-Cholesterin-Zielwert von 100 mg/dl eingenommen, in der Hochdosisgruppe 80 mg Atorvastatin mit einem Zielwert von 75 mg/dl.

Patienten und Design der TNT-Studie

An der Studie nahmen Männer und Frauen zwischen 35 und 75 Jahren teil, die bereits einen Herzinfarkt erlitten hatten, Angina pectoris mit objektiven Anzeichen einer atherosklerotischen KHK aufwiesen oder sich einer koronaren Revaskularisation unterzogen hatten. Nach einer Auswaschphase nahmen die Patienten acht Wochen lang offen täglich 10 mg Atorvastatin ein (= Run-in-Phase). Nach der Run-in-Phase erhielten Patienten mit einem mittleren LDL-Cholesterinwert unter 130 mg/dl randomisiert und doppelblind entweder weiterhin 10 mg oder 80 mg Atorvastatin.

Zusammengesetzter primärer Endpunkt

Primärer Endpunkt für die Wirksamkeit war ein schwerwiegendes kardiovaskuläres Ereignis, definiert als Tod durch KHK, nicht tödlicher Herzinfarkt, Reanimation nach Herzstillstand oder tödlicher/nicht tödlicher Schlaganfall.

In 14 Ländern wurden 10001 Patienten mit stabiler KHK randomisiert, davon bekamen 4995 die hohe und 5006 die niedrige Statin-Dosis.

LDL-Cholesterin auf 77 mg/dl gesenkt

Mehr als 80% der Teilnehmer waren Männer. Das Durchschnittsalter betrug zu Beginn 61 Jahre. 58% der Teilnehmer hatten bereits einen Herzinfarkt erlitten. Der mittlere LDL-Cholesterin-Wert sank in der Run-in-Phase von 152 mg/dl auf 98 mg/dl. Nach der Randomisierung wurden die Patienten im Mittel 4,9 Jahre lang beobachtet. In der Hochdosisgruppe sank der LDL-Cholesterin-Wert auf durchschnittlich 77 mg, in der Niedrigdosisgruppe blieb er bei durchschnittlich 101 mg.

Weniger primäre Endpunktereignisse

Schwerwiegende kardiovaskuläre Endpunkte traten bei 434 Patienten der Hoch- und 548 Patienten der Niedrigdosisgruppe auf. Das entspricht einer Ereignisrate von 8,7% gegenüber 10,9% und einer relativen Risikoreduktion um 22%. Auch einzelne Komponenten des zusammengesetzten Endpunktes waren signifikant verringert:

• nicht-tödliche Herzinfarkte auf 243 (4,9%) gegenüber 308 (6,2%)
• Schlaganfälle auf 117 (2,3%) gegenüber 155 (3,1%) Die Zahl der KHK-bedingten Todesfälle war dagegen nicht signifikant verringert: auf 101 (2,0%) gegenüber 127 (2,5%).

Auch einige sekundäre Endpunkte waren mit der hohen Atorvastatin-Dosis signifikant reduziert: schwerwiegende Koronarereignisse (= primärer Endpunkt ohne Schlaganfälle), alle Koronarereignisse, alle zerebrovaskulären Ereignisse, alle kardiovaskulären Ereignisse sowie Krankenhauseinweisungen wegen Herzinsuffizienz.

Aber genauso viele Todesfälle

In der Hochdosisgruppe starben 284 und in der Niedrigdosisgruppe 282 Patienten. Die Gesamtsterblichkeit unterschied sich also nicht (5,7% gegenüber 5,6%). Kardiovaskuläre Todesfälle traten unter der hohen Dosis seltener auf (126 [2,5%] gegenüber 155 [3,1%]), gleichzeitig waren nicht kardiovaskulär bedingte Todesfälle häufiger (158 [3,2%] gegenüber 127 [2,5%]). Krebserkrankungen machten in beiden Behandlungsgruppen mehr als die Hälfte der nicht kardiovaskulären Todesfälle auf (85 [1,7%] gegenüber 75 [1,5%]).

Mehr Nebenwirkungen mit der hohen Dosis

Nebenwirkungen waren in der Hochdosisgruppe häufiger (8,1% gegenüber 5,8%) und führten auch öfter zum Therapieabbruch (7,2% gegenüber 5,3%). Mit 80 mg Atorvastatin hatten mehr Patienten eine dauerhafte Erhöhung der Transaminasen (1,2% gegenüber 0,2%). Dauerhafte Erhöhungen der Creatinkinase kamen nicht vor. Myalgien waren in Hoch- und Niedrigdosisgruppe gleich häufig (4,8% gegenüber 4,7%). Von fünf Rhabdomyolyse-Fällen betrafen zwei die Hoch- und drei die Niedrigdosisgruppe.

Fazit für die Praxis

Demnach wirkt sich die stärkere LDL-Cholesterin-Senkung mit 80 mg gegenüber 10 mg Atorvastatin bei Patienten mit stabiler KHK günstig auf die Zahl der schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignisse aus. Die Reduktion auf 77 gegenüber 101 mg/dl bei 1000 Patienten verhindert in einem Zeitraum von fünf Jahren 35 schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse. Anders ausgedrückt: Man muss 30 Patienten mit der hohen statt der niedrigen Dosis behandeln, um in fünf Jahren ein Ereignis zu verhindern (Number needed to treat).

Allerdings war die Studie zu klein, um einen signifikanten Effekt der Dosiserhöhung auf die Gesamtmortalität zeigen zu können. Unklar bleibt, ob die erhöhte Zahl nicht kardiovaskulärer Todesfälle zufällig ist oder ursächlich mit der erhöhten Atorvastatin-Dosis zusammenhängt. Die hohe Atorvastatin-Dosis bewirkte häufiger dauerhafte Erhöhungen von Leberenzymen (Transaminasen). Da die Gesamtmortalität in der TNT-Studie unverändert blieb, indem nicht kardiovaskuläre Todesfälle tendenziell häufiger waren, kann die Hochdosis-Atorvastatin-Therapie nicht generell für KHK-Patienten empfohlen werden.

Susanne Wasielewski, Münster

Quelle
_{LaRosa, J., et al.: Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N. Engl. J. Med. 352, 1425 – 1435 (2005).
Pitt, B.: Low-density lipoprotein choleste- rin in patients with stable coronary disease –  is it time to shift our goals? N. Engl. J. Med. 352, 1483 – 1484 (2005).}