Ohne Komplexe weniger Therapieversager

Dystonien, fehlerhafte Spannungszustände von Muskeln oder Gefäßen, gehören zu den häufigsten Formen von Bewegungsstörungen. In Deutschland leiden nach vorsichtigen Schätzungen mindestens 160.000 Menschen an diesen unwillkürlichen und anhaltenden Muskelverkrampfungen, die oftmals mit quälenden Schmerzen einhergehen. Die häufigste Form ist die zervikale Dystonie, die den Hals- und Nackenbereich betrifft. Hier überwiegt die rotatorische Form mit krampfhafter Kopfhaltung von Nase und Kinn in Richtung einer Schulter (Torticollis spasmodicus, Schiefhals). Ferner gehört der Blepharospasmus zu den häufigeren Formen fokaler Dystonien. Hierbei kommt es zu einem zeitweiligen oder auch ständigen Augenlidschluss, der nicht nur zu einer Sehbehinderung, sondern auch zu einer starken sozialen Beeinträchtigung führt, denn diese Muskelkrämpfe können die Mimik des Patienten erheblich entstellen.

Muskelverkrampfungen und quälende Schmerzen

Die Ursachen von Dystonien sind heute noch weitgehend unbekannt. Für die meisten Patienten stellt eine Botulinumtoxin-Therapie die einzig wirksame Behandlungsmöglichkeit dar. Durch die Injektion von Botulinum Neurotoxin Typ A (BoNT/A) in die dystone Muskulatur wird die Acetylcholinfreisetzung an der neuromuskulären Synapse gehemmt. Die selektive Denervierung führt zu einer Besserung der klinischen Symptomatik, nämlich zu einer Abnahme des pathologisch erhöhten Muskeltonus und zu einer Minderung der dystoniebedingten Schmerzen. Die Beeinflussung bleibt lokal begrenzt.

Ein gefürchtetes Problem der Botulinumtoxin-Therapie stellt die Bildung von neutralisierenden Antikörpern gegen das Toxin dar. Diese führt nämlich zu einem teilweisen oder gar gänzlichen Versagen der Therapie und verschließt damit dem Patienten eine wichtige Behandlungsoption. Für ein Nicht-Ansprechen auf die Botulinumtoxin-Therapie kann es jedoch auch andere Gründe geben, wie z. B. ein Fortschreiten der Krankheit oder die Notwendigkeit, die Dosierung neu anzupassen. Eine weitere Möglichkeit, die allerdings eigentlich nicht vorkommen sollte: bei der Injektion wurde der überaktive Muskel nicht exakt getroffen.

Antikörperbildung führt zum sekundären Therapieversagen

Das Risiko einer Antikörperbildung steigt mit der Höhe der Dosierung und sinkt mit dem Abstand der einzelnen Behandlungen. Eine besondere Rolle kommt der Qualität der verwendeten Botulinumtoxin-Präparation zu. Natives Botulinumtoxin, wie es vom Bakterium Clostridium botulinum gebildet wird, ist ein komplexes Gemisch verschiedener Proteine. Es enthält das Botulinum Neurotoxin und weitere bakterielle Proteine, auch Komplex- oder Hüllproteine genannt.

Während allein das Neurotoxin für die therapeutischen Wirkungen verantwortlich ist, können auch gegen die Komplexproteine neutralisierende Antikörper gebildet werden. Das Gleiche gilt für das Neurotoxin selbst: Während das Botulinum Neurotoxin nur in biologisch aktiver Form therapeutisch wirksam sein kann, ist auch biologisch inaktives Botulinum Neurotoxin als körperfremdes Protein ein Antigen und damit in der Lage, eine Produktion neutralisierender Antikörper auszulösen. Das Risiko der Bildung neutralisierender Antikörper ist aber auch eine Frage der absoluten Menge des applizierten Antigens: je mehr Antigen dem Körper präsentiert wird, desto größer ist die Gefahr einer Antikörperproduktion. Komplexproteine wirken dabei wie Adjuvanzien.

Gesteigerte immunologische Qualität

Um die immunologische Qualität einer Botulinumtoxin-Präparation zu steigern, kommt es deshalb darauf an, die therapeutisch wirksamen Bestandteile im Verhältnis zur Menge des insgesamt zu applizierenden Neurotoxins zu erhöhen. Dies ist mit der Entwicklung von Xeomin® in doppelter Hinsicht gelungen: Zum einen konnte die spezifische biologische Aktivität pro Nanogramm Botulinum Neurotoxin gegenüber den herkömmlichen Präparationen deutlich gesteigert werden. Und zum anderen konnten erstmals auch nicht-toxische Proteine von dem Botulinum Neurotoxin-Komplex abgetrennt werden.

Die Wahrscheinlichkeit der Bildung neutralisierender Antikörper gegen BoNT/A ist in den ersten zweieinhalb Jahren nach Therapiebeginn am höchsten. In diesem Zeitraum bleibt sie zwar normalerweise mit einer vermuteten Häufigkeit von 3% noch relativ niedrig, kann aber bei Hochdosisregimen durchaus auf bis zu 20% ansteigen. Dies macht ein Auftitrieren mit herkömmlichen BoNT/A-Präparationen zu einem unkalkulierbaren Risiko. Die klinische Gleichwertigkeit und Sicherheit von Xeomin® und herkömmlichen Botulinumtoxinen bei zervikalen Dystonien und bei essenziellem Blepharospasmus konnte in zwei multizentrischen, randomisierten doppelblinden Parallelgruppenstudien mit 466 bzw. 304 Patienten nachgewiesen werden. Inwieweit sich die theoretisch begründeten Hoffnungen auf eine Verringerung der Häufigkeit von sekundärem Therapieversagen aufgrund einer Bildung neutralisierender Antikörper auch tatsächlich bestätigen, muss die Praxis in nächster Zukunft noch erweisen.

Martin Wiehl, Erfurt

Quelle
_{Priv.-Doz. Dr. Dirk Dressler, Rostock; Prof. Dr. Wolfgang Jost, Wiesbaden; Prof. Dr. Harald Hefter, Düsseldorf; Prof. Dr. Reiner Benecke, Rostock; Prof. Dr. Peter Roggenkämper, Bonn; Dr. Jörg Blümel, Frankfurt: Launch-Symposium „Botuli- numtoxin A“, Dessau, 17. und 18. Juni 2005, veranstaltet von der Merz Pharma- ceuticals GmbH, Frankfurt/ Main.}