Gabapentin plus Morphin – effektiver als die Monotherapien

Zu den Arzneistoffen, die sich als wirksam bei neuropathischen Schmerzen erwiesen haben, zählen beispielsweise Antikonvulsiva wie Gabapentin, trizyclische Antidepressiva, Opioide, topisches Lidocain, neuere Antidepressiva wie Duloxetin und Venlafaxin sowie das Analgetikum Tramadol. Randomisierte kontrollierte Studien haben gezeigt, dass das GABA-Analogon Gabapentin vor allem effektiv gegen Schmerzzustände bei postherpetischer Neuralgie und diabetischer Neuropathie wirkt.

Der genaue Wirkmechanismus ist noch unklar. Es wird vermutet, dass Gabapentin seine Wirkung durch Modulation der a2d-Untereinheit von Calcium-Kanälen entfaltet, was zu einer verminderten Freisetzung verschiedener Neurotransmitter und damit zur Unterdrückung der zentralen Sensibilisierung führt. Auch Opioide werden in der First-line-Therapie neuropathischer Schmerzen verwendet, ihr Nutzen ist inzwischen in klinischen Studien ebenfalls gut dokumentiert.

Vorteil der Kombination bisher nicht bewiesen

In der klinischen Praxis wird bei Versagen einer Primärtherapie mit Gabapentin oder ungenügendem Ansprechen die Zugabe eines Analgetikums, z. B. eines Opioids, empfohlen. Dieses Vorgehen beruhte bisher mehr auf theoretischen Überlegungen als auf Ergebnissen kontrollierter Studien.

In einer kürzlich veröffentlichten kanadischen Studie konnte nun erstmalig belegt werden, dass eine Kombination aus Gabapentin und Morphin (60 mg/2400 mg pro Tag) neuropathische Schmerzen effektiver reduziert als Morphin (120 mg/Tag) oder Gabapentin (bis 3200 mg/Tag) allein bzw. das aktive Plazebo Lorazepam (siehe Kasten). Es handelte sich dabei um eine randomisierte, doppelblinde, aktiv plazebokontrollierte Vier-Phasen-cross-over-Studie, bei der den Patienten über einen Zeitraum von fünf Wochen entweder das Aktivplazebo Lorazepam, ein retardiertes Morphinpräparat, Gabapentin oder eine Kombination aus Gabapentin und Morphin oral verabreicht wurde. Primärer Endpunkt war die durchschnittliche tägliche Schmerzintensität bei maximal tolerierter Dosis. Zu den sekundären Endpunkten zählten Schmerzen (bewertet nach einem standardisierten Fragebogen), unerwünschte Nebenwirkungen, maximal tolerierte Dosen sowie Stimmung und Lebensqualität.

Kombination war Monotherapien signifikant überlegen

41 von ursprünglich 57 randomisierten Patienten (35 mit diabetischer Neuropathie und 22 mit postherpetischer Neuralgie) schlossen die Studie ab. Für den primären Endpunkt durchschnittlicher täglicher Schmerz bei einer tolerierten Höchstdosis der Studienmedikation ergaben sich auf einer Skala von Null bis zehn (aufsteigend für die Schmerzzunahme) folgende Werte: 5,72 bei Studienbeginn, 4,49 unter Plazebo, 4,15 bei Gabe von Gabapentin, 3,70 bei Gabe von Morphin und 3,06 unter einer Kombination von Gabapentin und Morphin (p < 0,05 für die Kombination vs. Plazebo).

Die Gesamtpunktzahl aus dem Schmerz-Fragebogen auf einer Skala von 0 bis 45 (aufsteigend für die Schmerzzunahme) betrug bei Verabreichung einer maximal tolerierten Dosis 14,4 für Plazebo, 10,7 für Gabapentin, 10,7 für Morphin und 7,5 für die Kombination (p < 0,05 für Gabapentin plus Morphin vs. Plazebo). Die Kombinationstherapie führte jedoch häufiger zu Obstipation als Gabapentin allein und häufiger zu Mundtrockenheit als Morphin allein (jeweils p < 0,05). Die maximal tolerierten Dosen von Gabapentin und Morphin waren in der Kombination geringer (p < 0,05) als für den jeweiligen Wirkstoff allein.

Die Autoren schlussfolgern aus diesen Ergebnissen, dass die Kombination von Gabapentin und Morphin bei niedrigerer Dosierung eine bessere analgetische Wirkung besitzt als die jeweilige Monotherapie. Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen waren Obstipation, Sedierung und Mundtrockenheit.

Dr. Claudia Bruhn

Quelle
_{Gilron, I., et al.: Morphine, Gabapentin, or their combination for neuropathic pain. N. Eng. J. Med., 352, 1324 – 1334 (2005).
Raja, S. N., Haythornthwaite, J. A.: Com- bination Therapy for neuropathic pain – which drugs, which combination, which patients? N. Eng. J. Med., 352, 1373 – 1375 (2005).}