Umweltchemikalien mit Hormonwirkung

Während der Embryogenese wird der Organismus für das weitere Leben geprägt. Dies betrifft die Bildung der Organe und die Programmierung für spätere Entwicklungen wie Pubertät, Fortpflanzung und Wechseljahre. Die Signale dafür geben jeweils bestimmte Hormone, indem sie die Genexpression steuern. Endokrine Disruptoren greifen in diese Informationsübertragung der Hormone ein und verändern die Genexpression. Solche Störungen werden häufig erst viel später sichtbar und sind meist irreversibel.

Für den Embryo können bereits Konzentrationen eines Stoffes, die für den ausgewachsenen Organismus unschädlich sind, verhängnisvoll sein. Und es kommt bei den EDC nicht nur – wie in der klassischen Toxikologie – auf die Dosis, sondern auch auf den Zeitpunkt der Exposition an; dies wurde zuerst 1991 in den USA im Wingspread Consensus Statement formuliert.

Wenn endokrine Disruptoren auch noch schwer abbaubar und lipophil sind, können sie sich über die Nahrungskette und im mütterlichen Fettgewebe anreichern und so vermehrt den Embryo im Uterus oder den Säugling über die Muttermilch erreichen. Aufmerksam geworden ist man auf die EDC durch vielfältige Beobachtungen in der Natur.

Hier einige Beispiele:

Auswirkungen von EDC auf die Tierwelt

Als in den USA die Anzahl der Weißkopfseeadler – er ist das amerikanische Wappentier – rapide zurückging, stellte man als Ursache fest, dass die Eier der Gelege eine ungewöhnlich dünne Schale hatten, und konnte als Grund dafür die Aufnahme von DDT verantwortlich machen. Diese Beobachtung führte zunächst zur Einschränkung und 1972 zum Verbot der Verwendung von DDT (Verbot in Deutschland 1979). Daraufhin wurden die Eierschalen wieder stabiler, und die Population der Weißkopfseeadler erholte sich wieder.

Bei den Silbermöwen am Lake Ontario fanden die Biologen häufig unausgebrütete Eier und verlassene Nester. Etwa 80% der Küken starben vor dem Ausschlüpfen; sie hatten teils schwere Missbildungen, die an die durch Dioxine ausgelöste Ödemkrankheit bei Hühnern erinnerten.

Bei den Möwen in Südkalifornien wurden ungewöhnlich große Gelege entdeckt, aus denen aber weniger Küken schlüpften als gewohnt. Weitergehende Untersuchungen zeigten, dass die Silbermöwen lesbische Partnerschaften bildeten. Bei den Eiern dieser Möwen stellte man hohe Schadstoffbelastungen von DDE (ein Abbauprodukt des DDT) und Methoxychlor fest. In anderen Populationen kümmerten sich die Möwen-Eltern nicht mehr mit der gewohnten Sorgfalt um ihren Nachwuchs, sodass sich dessen Überlebenschancen erheblich verringerten.

Bei den Alligatoren in den Everglades (Florida) schlüpften üblicherweise aus 90% der Eier lebensfähige Jungen. Bei den Alligatoren am Lake Apopka waren es nur noch 18%, von denen nur die Hälfte überlebte. Als man die Alligator-Männchen untersuchte, stellte man fest, dass 60% von ihnen einen abnorm kleinen Penis hatten. Als Ursache vermutete man zunächst einen Chemieunfall, durch den u. a. größere Mengen des Pestizids Dicofol (ein Hydroxid des DDT) in den See gelangt waren. Doch die Missbildungen traten weiterhin auf, nachdem im See kein Dicofol mehr nachzuweisen war. Die Substanz wurde offensichtlich von den Elterntieren an die Nachkommen weitergegeben.

Bei Meeresschnecken wurde beobachtet, dass viele weibliche Tiere männliche Genitalien ausbilden, was inzwischen zum Aussterben von 120 Meeresschneckenarten geführt hat. Als Ursache hat man die als Schiffsanstriche verwendeten Substanzen Tri- und Dibutylzinn (TBT, DBT) gefunden. Diese hochwirksamen Biozide verhindern den Bewuchs der Schiffsrümpfe und sorgen so u. a. dafür, dass die Schiffe reibungsloser durch das Wasser gleiten (geringerer Treibstoffverbrauch).

Auswirkungen auf den Menschen

Nachdem man durch Beobachtungen in der Natur auf die endokrinen Disruptoren aufmerksam geworden war, stellte sich die Frage, ob sie auch Menschen schädigen können. Eine 1992 von E. Carlsen und Mitarbeitern publizierte Metaanalyse, die viel Aufsehen erregt hat und zu der auch viele Gegengutachten erstellt wurden, brachte eine geringere Spermienzahl beim Menschen mit Umweltgiften in Verbindung [4]. Heute gibt es Hinweise darauf, dass in dem Maße, wie die Belastung der Bevölkerung mit PCB und vergleichbaren Umweltgiften zurückgeht, die Spermiendichte der Männer wieder ansteigt.

Traurige Berühmtheit hat das Arzneimittel Diethylstilbestrol (DES) erlangt, weil bei den Töchtern von Frauen, die in der Schwangerschaft mit DES (zur Verhinderung einer Fehlgeburt) behandelt worden waren, vermehrt ein sonst sehr seltener Vaginal-Tumor und bei den Söhnen vermehrt Anomalien der Geschlechtsorgane auftraten. Heute gibt es Hinweise darauf, dass auch bei der übernächsten Generation (Enkel) noch vermehrt Missbildungen der Genitalien zu beobachten sind. Bedenklich stimmt, dass DES nicht nur als Arzneimittel in der Humanmedizin, sondern auch – vor allem in Amerika – als Wachstumsförderer in der Tierzucht eingesetzt wurde. Es gibt viele weitere Gesundheitsschäden, die auf eine EDC-Belastung während der Schwangerschaft zurückzuführen sind (s. Kasten).

Da auch die Gehirnentwicklung hormonell gesteuert wird, wäre es nicht verwunderlich, wenn endokrine Disruptoren neben der Geschlechtsentwicklung mit Paarungs- und Sexualverhalten auch die Gehirnentwicklung und damit das Sozialverhalten und die Intelligenz beeinflussen können; einige Beobachtungen weisen darauf hin:

• An den kanadischen Seen, in denen die Belastung mit Industriechemikalien sehr hoch ist, waren die Kinder von Müttern, die zwei- bis dreimal im Monat Fisch gegessen hatten, kleiner, hatten einen geringeren Kopfumfang und schnitten in Intelligenztests deutlich schlechter ab. Bei ihnen korrelierte der Gehalt an PCB und schwer abbaubaren Industriechemikalien im Nabelschnurblut mit einer geringeren Lernfähigkeit.
• Bei Nagetieren hat man festgestellt, dass die jungen Tiere schadstoffbelasteter Mütter (PCB und Methoxychlor) viel aggressiver waren und eine geringere Stresstoleranz aufwiesen als der Nachwuchs aus der Kontrollgruppe.

Neben den "klassischen" Umweltgiften wie DDT, PCB, Dioxin, TBT und dem Medikament DES sind inzwischen auch Alltagschemikalien wie Bisphenol A, Phthalate und Nonylphenole (Plastikweichmacher, Parfümbestandteile) ins Blickfeld gekommen. Insgesamt steht eine Vielzahl von Substanzen im Verdacht, endokrin störend wirksam zu sein, wobei die Zahlenangaben sehr stark schwanken. Die EU ging in ihrem Strategiepapier von 1999 zunächst von 553 Substanzen aus, hat die Anzahl in der aktualisierten Ausgabe des Strategiepapiers vom Oktober 2004 aber sehr stark eingegrenzt [5].

Wirkungsmechanismen und Testsysteme

Es wurden verschiedene Tests auf hormonelle Wirkung entwickelt. Sie messen z. B. den Einfluss der Prüfsubstanzen auf das Wachstum von Brustdrüsenzellen (MCF-7-cell Test) oder Ovarialzellen, auf Veränderungen des Vaginalepithels (Allen-Doisy Test), auf die Bildung von Vitellogenin (einem Dotterprotein) in männlichen Fischen, oder sie messen ihre Bindung an Östrogenrezeptoren. Die Aussagekraft dieser und weiterer ähnlicher Tests ist jedoch begrenzt, denn die endokrinen Disruptoren entfalten ihre Wirkung über sehr unterschiedliche Mechanismen: Während DDT östrogen wirkt, wirkt sein Abbauprodukt DDE antiandrogen. PCB beschleunigt den Abbau von Estrogen, Phthalate blockieren die Östrogenrezeptoren, und zinnorganische Verbindungen (TBT, DBT) hemmen eine Cytochrom-P450-Aromatase, die Testosteron in Estradiol umwandelt.

Ein häufig erwähntes Argument ist, dass im Vergleich zu östrogen wirksamen Umweltchemikalien die Potenz des natürlichen Estrogens um Größenordnungen (Faktor 103 – 106) höher ist und dass dessen Konzentration im Blut von Schwangeren sehr viel größer ist, als dies bei Umweltgiften jemals der Fall sein kann. Das ist zwar richtig, dabei sollte aber nicht übersehen werden: Natürliches Estrogen ist im Blut des mütterlichen Organismus an Protein gebunden und kann deshalb die Plazenta- und die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden, während Umweltgifte diese Schranke sehr wohl überwinden können. Das Ungeborene ist diesen Einflüssen dann schutzlos ausgeliefert.

Weitere Überlegungen gehen in die Richtung, dass Menschen schon immer von hormonell wirksamen Substanzen, z. B. den Phytoestrogenen, umgeben waren. Dem ist zu entgegnen, dass Phytoestrogene sehr viel besser abbaubar sind als die oben genannten Umweltgifte. Meist werden sie von membrangebundenen Oxygenasen der Cytochrom-P450-Familie metabolisiert.

Wir beginnen erst jetzt die genauere Wirkungsweise der einzelnen Phytoestrogene zu verstehen, die jeweils sehr unterschiedliche Wirkspektren haben. Abhängig vom endogen-hormonellen Milieu können sie östrogene, antiöstrogene und teilweise progesterone Wirkungen entfalten. Auf Grund dieser vielfältigen Wirkungen werden sie auch als selektive Estrogenrezeptor-Modulatoren (SERMs) bezeichnet.

Insgesamt kann man davon ausgehen, dass die Auswirkungen der endokrinen Disruptoren umso gravierender sind, je weniger sie biologisch abbaubar sind. Das trifft u. a. für DDT und PCB zu; sie gehören zu den zwölf POPs (Persistent organic pollutants), deren Verwendung im Mai 2004 durch die Konvention von Stockholm verboten oder stark eingeschränkt wurde.

Pharmakodynamik mit Zeitfenster

Bei den Dosis-Wirkungs-Beziehungen von endokrinen Disruptoren gibt es noch viele Ungereimtheiten. Eine einfache lineare Dosis-Wirkungs-Beziehung wie in der klassischen Toxikologie scheint es hier nicht zu geben. Ähnlich schwierig gestaltet sich die Suche nach einer Schwellendosis. Wie bereits oben erwähnt, kann es der Elterngeneration trotz hoher Schadstoffbelastung relativ gut gehen. Die gleiche Schadstoffkonzentration kann für die Nachkommen, wenn sie während einer bestimmten Stufe der Entwicklung (Zeitfenster) damit in Kontakt kommen, hoch wirksam und damit verhängnisvoll sein.

Das klassische Beispiel für einen Zeitfenstereffekt ist Thalidomid (Contergan®), das bei einer Einwirkung zwischen der 4. und 6. Schwangerschaftswoche die Organentwicklung schädigt. Weiterhin hat man beobachtet, dass höhere Konzentrationen manchmal einen geringeren oder einen entgegengesetzten Effekt haben als kleine Dosen. So wurde eine U-förmige Dosis-Wirkungs-Kurve postuliert [6], die aber nicht alle Beobachtungen befriedigend erklärt. Neuere Untersuchungen lassen vermuten, dass Dosis-Wirkungs-Beziehungen nur dann, wenn weniger als 10% der Rezeptoren besetzt sind, linear verlaufen. Möglicherweise gibt es mehrere Zeitfenster, innerhalb derer jeweils eigene Dosis-Wirkungs-Beziehungen gelten.

Wenn man die Vielfalt der endokrin wirksamen Chemikalien betrachtet, ihre unterschiedlichen Wirkmechanismen mit einbezieht und in Rechnung stellt, dass hormonelle Regelkreise im Normalfall der Rückkopplung unterliegen, überraschen diese Ergebnisse nicht.

Grenzwertfestsetzungen

Für den Vollzug des Umweltrechts sind Grenz- und Richtwerte unentbehrlich. Auf der Grundlage der NOAEL-Werte (No Observed Adverse Effect Level) werden die Grenzwerte ausgehandelt, die immer Kompromisse sind. Trotz aller Unsicherheiten sind maximal zulässige Konzentrationen sinnvoll, wie die positiven Auswirkungen der zurückgehenden Schadstoffbelastungen in Mitteleuropa zeigen.

Politische Konsequenzen...

Die Wirkmechanismen der endokrin wirksamen Umweltgifte kennt man in dieser Klarheit seit 1998/1999. Und so wie die Contergan-Affäre ihre gesetzgeberischen Folgen gehabt hat versucht man auch hier die Gefährdung einzudämmen. Hier ist insbesondere die EU-Kommission aktiv geworden.

Die Sorgen und die Überlegungen sind in die neue Chemikaliengesetzgebung mit eingeflossen. So wurde 2001 von der EU das Weißbuch zur Chemikalienpolitik herausgegeben [7]. Im Oktober 2003 hat die EU den Entwurf für das neue Chemikaliengesetz mit der REACH-Verordnung vorgelegt (REACH = Registration, Evaluation, Authorisation of Chemicals; Registrierung, Bewertung und Zulassung von Chemikalien). Sie soll im Oktober 2005 ratifiziert werden. Demnach sollten Chemikalien, die zu "sehr großer Besorgnis" Anlass geben, immer der Zulassungspflicht unterliegen. In der jetzigen Fassung ist die Gruppe der hormonell wirksamen Substanzen aber nicht mehr ausführlich aufgeführt. Über die Zulassung dieser Substanzen soll von Fall zu Fall entschieden werden.

Um Wissenslücken zu schließen, finanziert die EU die Bündelung von vier Forschungsprojekten unter dem Namen CREDO (Cluster of Research of Endocrine Disruption in Europe). Dazu gehört u. a. die EDEN-Studie (Endocrine disrupters: exploring novel endpoints, exposure, low-dose and mixture-effects in humans, aquatic wildlife and laboratory animals) [8].

...und Inkonsequenzen

Doch neben dem Schließen von Wissenslücken wäre es sehr wichtig, das derzeit bereits vorhandene Wissen (u. a. im Fall von TBT und vielen Pestiziden) in angemessenes Handeln umzusetzen. Im Fall von TBT ist die Giftigkeit schon seit längerem bekannt. Seit 1989 ist die Verwendung bei Sportbooten unter 25 m Länge verboten. Die IMO (Internationale Seeschifffahrts-Organisation) hat sich dafür eingesetzt, dass TBT spätestens ab 2003 gänzlich verboten wird und dass Schiffe mit TBT-haltigem Anstrich ab 2008 keine europäischen Häfen mehr anlaufen dürfen. Diese Regelung hat das deutsche Bundesverkehrsministerium verhindert. So besteht die Gefahr, dass TBT über Nordseeschollen und andere Fische auf unseren Tellern landet.

Nachdenklich stimmen in diesem Zusammenhang auch der früher jahrelang praktizierte Einsatz von Östrogenen und DES als Mastförderer in der Tierzucht und die Einfuhr von Fleisch hormonbehandelter Tiere aus den USA. Viele ökonomische Themen bekommen unter den oben genannten Gesichtspunkten eine gesundheitspolitische Relevanz.

Anschrift der Verfasserin:
 Dr.AngelikaFink-Sontag 
Hubstraße5,
76227Karlsruhe

Danksagung: 
Für fachliche Hinweise danke ich Herrn Dr. Wolfgang Caesar, Stuttgart.

Literatur
_{[1] HörathH.:GefährlicheStofeundZubereitungen.6.Aufl., Stuttgart2002.
[2] KuchH.,BallschmiterK.:HormonellwirksameVerbindungen inderUmweltBaden-Württembergs.AkademiefürTechnik- folgenabschätzunginBaden-Württemberg,Stuttgart1999.[3] BUA(BeratergremiumfürAltstofederGesellschaftDeut- scherChemiker):BiologischeBedeutungsynthetischerund natürlicherendokrinwirkenderStofe–Auswirkungenaufdie menschlicheGesundheit.BUA-Bericht228.Stuttgart2001.
[4] CarlsenE.,etal.:Evidencefordecreasingqualityofsemen duringpast50years.Br.Med.J.305, 609–613(1992).
[5] CommissionoftheEuropeanCommunities:Community StrategyforEndocrineDisrupters-arangeofsubstances suspectedofinterferingwiththehormonesystemsofhumans andwildlife.COM(1999)706;aktualisierteFassung SEC(2004)1372vom28.10.2004.
[6] VomSaalF.S.,etal.:Aphysiologicallybasedapproachtothe studyofbisphenol-aandotherestrogenicchemicalsonsizeof reproductiveorgans,dailyspermproductions,andbehavior. Toxicol.Ind.Health14, 239–60(1998).
[7] KommissionderEuropäischenGemeinschaften:Weißbuch StrategiefüreinekünftigeChemikalienpolitik,27.02.2001.[8]N.N.:JagdaufendokrineDisruptoren.EuropäischeForschung Info,05.03.2003.http://europa.eu.int/comm/research/news- centre/de/med/03-02-med02.html.}