Darifenacin zur Behandlung der überaktiven Bl

Plötzlich auftretender Harndrang – dieses nicht kontrollier- und nicht aufschiebbare Bedürfnis kann dazu führen, dass sich Betroffene im Extremfall gar nicht mehr aus dem Haus wagen. Die Patienten leiden dabei nicht nur unter dem plötzlich auftretenden, zwingenden Harndrang, oft kombiniert mit Dranginkontinenz, sondern auch unter der erhöhten Miktionsfrequenz (mehr als achtmal täglich), vor allem nachts.

Auswirkungen auf das gesamte Leben

Das geht so weit, dass sich die Alltagsaktivitäten danach ausrichten, wo und wie rasch die nächste Toilette zu erreichen ist. Dadurch werden Freizeitaktivitäten zunehmend erschwert, und es kann zu erheblichen Problemen im Beruf und in der Familie kommen. Der Harndrang wirkt sich zunehmend auf das gesamte Leben der Patienten aus und hat zur Folge, dass viele Betroffenen sich sozial zurückziehen.

Die überaktive Blase ist keineswegs selten. Etwa 16 Prozent der Bevölkerung sind betroffen, Männer und Frauen gleichermaßen. Die Erkrankung kann idiopathisch oder postoperativ auftreten, etwa nach einer Stressinkontinenz-Operation, sowie als Folge von Tumoren, Steinbildung oder Entzündungen. Häufige Ursachen sind neurogene Erkrankungen wie die multiple Sklerose, der Morbus Parkinson, die Alzheimer-Krankheit oder auch ein Schlaganfall.

Wichtig ist die Frühtherapie

Harninkontinenz ist bei älteren Menschen die häufigste Ursache für die Einweisung in ein Pflegeheim. Ist es soweit gekommen, dass ein unfreiwilliger Harnverlust zur Regel wird, so lässt sich die Erkrankung nicht mehr völlig heilen, sondern nur noch eine Besserung der Symptomatik erwirken. Besser wäre eine frühzeitige Behandlung. Dann kann oftmals durch eine nur vorübergehende medikamentöse Therapie die Blasenfunktion wieder stabilisiert werden. Goldstandard bei der Behandlung sind anticholinerg wirksame Medikamente, wobei gezielt Antagonisten der muscarinischen Acetylcholin-Rezeptoren, die an der Blase lokalisiert sind, eingesetzt werden.

Die bislang verfügbaren Muscarin-Rezeptorantagonisten, wie beispielsweise der Wirkstoff Oxybutynin, wirken bei der überaktiven Blase gut, allerdings ist die anticholinerge Therapie oft mit Nebenwirkungen belastet. So kommt es häufig zur Mundtrockenheit, zu Sehstörungen und zur Obstipation. Bei älteren Patienten ist außerdem mit zentralnervösen Nebenwirkungen bis hin zu Konzentrationsstörungen, Merkfähigkeitsstörungen und Verwirrtheitszuständen zu rechnen.

Selektive Hemmung des M3-Rezeptors

Das neue Darifenacin hemmt selektiv den M3-Rezeptor, den wichtigsten Rezeptor-Subtyp, der die Kontraktion der Harnblasenmuskulatur kontrolliert. M1- und M2-Rezeptoren, die in verschiedenen Organen des Körpers, einschließlich Hirn und Herz, vorkommen, werden dagegen in therapeutischen Konzentrationen kaum blockiert. Das lässt die gleiche Wirksamkeit an der Blase bei deutlich besserer Verträglichkeit auf zentralnervöser Ebene vermuten. Allerdings ist noch nicht bekannt, ob diese M3-Rezeptor-Selektivität bei der Behandlung von Symptomen eines überaktiven Harnblasensyndroms zu einem klinischen Vorteil führt.

Zahlreiche Wechselwirkungen

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 7,5 mg täglich. Zwei Wochen nach Beginn der Behandlung sollten die Patienten erneut untersucht werden. Bei Patienten, bei denen eine stärkere Linderung der Symptome erforderlich ist, kann die Dosis je nach individuellem Ansprechen auf 15 mg täglich erhöht werden. Darifenacin wird einmal täglich mit etwas Flüssigkeit eingenommen. Die Tabletten können zu einer Mahlzeit oder unabhängig davon eingenommen werden. Sie sollen im Ganzen geschluckt und nicht zerkaut, geteilt oder zermahlen werden.

Darifenacin unterliegt einer ausgeprägten First-pass-Metabolisierung und hat eine Bioverfügbarkeit von 15 bis 19%. Darifenacin wird durch CYP3A4 und CYP2D6 in der Leber und durch CYP3A4 in der Darmwand metabolisiert. Hemmstoffe dieser Enzyme können die Plasmakonzentration von Darifenacin erhöhen. Darifenacin sollte daher nicht zusammen mit starken CYP3A4-Hemmstoffen angewendet werden. Arzneimittel, die CY3A4 induzieren, wie Rifampicin, Carbamazepin, Barbiturate und Johanniskraut (Hypericum perforatum), erniedrigen wahrscheinlich die Plasmakonzentrationen von Darifenacin.

Vorsicht ist geboten, wenn Darifenacin gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet wird, die vorwiegend durch CYP2D6 metabolisiert werden und eine geringe therapeutische Breite haben, wie Flecainid, Thioridazin oder trizyklische Antidepressiva wie Imipramin. Die Substanz wird zu ungefähr 60% im Urin und zu 40% mit dem Stuhl ausgeschieden.

Anticholinerge Nebenwirkungen

Am häufigsten traten anticholinerge Nebenwirkungen auf: Mundtrockenheit (20,2% bei der 7,5-mg-Dosis und 35% bei der 15-mg-Dosis, vs. 8% unter Plazebo) und Obstipation (14,8% bei der 7,5-mg-Dosis und 21% bei der 15-mg-Dosis, vs. 5,4% unter Plazebo). Anticholinerge Wirkungen sind im Allgemeinen dosisabhängig. Nur wenige Patienten brachen die Behandlung wegen der Nebenwirkungen ab. Bei Dosierungen von 7,5 und 15 mg verringerten sich die Nebenwirkungen während des bis zu sechsmonatigen Behandlungszeitraums.

Darifenacin ist kontraindiziert bei Patienten mit Harnverhalten, Magenretention, unbehandeltem oder nicht beherrschbarem Engwinkelglaukom, Myasthenia gravis, schwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh C), schwerer Colitis ulcerosa, toxischem Megakolon und bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmstoffen.

Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Patienten mit autonomer Neuropathie, Hiatushernie, klinisch signifikanter Harnwegsobstruktion, Risiko für Harnverhalten, schwerer Obstipation oder obstruktiven gastrointestinalen Störungen wie beispielsweise Pylorusstenose Darifenacin erhalten. Besondere Vorsicht ist ebenfalls geboten, wenn Patienten Darifenacin erhalten, die wegen eines Engwinkelglaukoms behandelt werden.

Deutliche Besserung der Beschwerden

Darifenacin wurde in Dosierungen von 7,5 und 15 mg täglich in vier doppelblinden, randomisierten, kontrollierten klinischen Phase-III-Studien bei männlichen und weiblichen Patienten mit Symptomen einer überaktiven Harnblase untersucht. Die gepoolte Analyse von drei dieser Studien mit 1049 Patienten zeigte, dass sich über einen Zeitraum von mehr als sechs Monaten durch die Behandlung mit Darifenacin die Inkontinenz-Episoden im Vergleich zu Plazebo verringerten.

Darifenacin reduzierte die wöchentliche Anzahl der Inkontinenz-Episoden um bis zu 77 Prozent. Außerdem senkte Darifenacin auch die Schwere der Harndrangepisoden signifikant, während das mittlere ausgeschiedene Volumen im Vergleich zum Ausgangswert signifikant erhöht wurde. Darifenacin verbesserte die Auswirkungen der Inkontinenz, Funktionseinschränkungen sowie soziale Einschränkungen und Schweregrad und erhöhte so die Lebensqualität. Beide Dosierungen reduzierten die Zahl der Inkontinenz-Episoden pro Woche im Vergleich zum Ausgangswert vergleichbar gut.

In 98 klinischen Studien wurden über 10500 Patienten und Probanden einbezogen, von denen 7146 mit Darifenacin behandelt wurden. In den Studien wurde gezeigt, dass Darifenacin alle Symptome der überaktiven Blase verbessert, einschließlich der Miktionshäufigkeit, der Blasenkapazität, der Häufigkeit des Harndrangs, der Schwere des Harndrangs und vor allem die Anzahl der Inkontinenzepisoden, die einen Wechsel der Wäsche oder der Einlage erforderlich machten. Zystometrische Studien mit Darifenacin bei Patienten mit unwillkürlichen Blasenkontraktionen zeigten eine Zunahme der Blasenkapazität, eine erhöhte Volumenschwelle für instabile Kontraktionen sowie eine geringere Häufigkeit instabiler Detrusor-Kontraktionen. hel

Quelle

_{Prof. Dr. med. Manfred Stöhrer, Murnau; Dr. med. Christian Hampel, Mainz; Dr. med. Daniela Marshall-Kehrel, Oberur- sel; Priv.-Doz. Dr. Theodor Klotz, Wei- den; Emselex®-Ausbie- tungspressekonferenz „Neue Perspekti- ven in der Behandlung des Syndroms der Überaktiven Blase“, Berlin, 17. Januar 2005, veranstaltet von Bayer Vital, Leverkusen.}

_{Chapple, C.: Darifenacin is effictive in im- proving the major symptoms of overacti- ve bladder: A pooled analysis of phase III studies. Eur. Urol. Suppl.}

_{2004;3(2):A512}

_{Haab, F., et al. Darifenacin, an M3 selective receptor antagonist, is an effective and well-tolerated once-daily treatment for overactive bladder. European Urology.}

_{2004; 45: 420 – 429.}