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Selbstmedikation
L-Arginin und Folsäure: Diätetische Behandlung der Arteriosklerose
Pathogenese
Die Arteriosklerose ist eine generalisierte Erkrankung der Arterien des großen Kreislaufs. Sie entwickelt sich nicht selten schon in der Kindheit, denn fast alle Menschen unseres Kulturkreises zeigen bereits in jungen Lebensjahren Gefäßveränderungen. Sie verläuft schleichend über Jahre und Jahrzehnte hinweg. Anfangs verborgen und unbemerkt, geht sie mit Veränderungen der Gefäßwände wie Fett- und Kalkeinlagerungen sowie örtlichen Wandverdickungen einher (Abb. 1).
Die Arteriosklerose wird zur Krankheit, sobald Plaques und höhergradige Gefäßverengungen auftreten (Abb. 2 und 3). Der totale Verschluss einer Arterie, meist durch Thrombosen und Embolien innerhalb von Stunden oder Tagen, hat die Unterbrechung der Blutversorgung und damit den Sauerstoffmangel eines Organs zur Folge. Besonders folgenschwer wirken sich Herzinfarkt, Hirninfarkt (Schlaganfall) oder Verschlüsse der Becken- und Beinarterien aus. Abgesehen davon verursacht die Arteriosklerose vorzeitiges Altern.
Kardiovaskuläre Risikofaktoren
Lange Zeit galt die Arteriosklerose als schicksalsbedingte, unabwendbare und nicht behandelbare Erkrankung. Heute weiß man jedoch, dass die Arteriosklerose durch zahlreiche vermeidbare Risikofaktoren ausgelöst bzw. verschlimmert wird. In Deutschland sind Fettstoffwechselstörungen, Diabetes mellitus Typ 2, Rauchen, Übergewicht, Bewegungsmangel und Bluthochdruck die hauptsächlichen Risikofaktoren, die sowohl therapeutisch als auch prophylaktisch zu beeinflussen sind.
Nach den heutigen klinischen Erkenntnissen kann davon ausgegangen werden, dass das Geschehen der Arteriosklerose mit einer Schädigung des Endothels, das aus einer einschichtigen Lage von Zellen besteht und die Gefäße lückenlos auskleidet, beginnt (Abb. 1). Als Auslöser der Schädigung spielt der Bluthochdruck eine wesentliche Rolle, während die anderen Risikofaktoren insbesondere für die Verschlimmerung der Erkrankung von Bedeutung sein dürften.
Aus diesem Grunde ist es erforderlich, auch den gering erhöhten Blutdruck zu bekämpfen. Bei Vorliegen mehrerer Risikofaktoren addieren sich deren ungünstige Wirkungen, sodass es zur vorzeitigen Entwicklung und zum schnelleren Verlauf der Arteriosklerose kommen kann [1, 2].
Obwohl eine Reihe von Risikofaktoren als Ursache für die Entstehung der Arteriosklerose nachgewiesen wurde, kann man davon ausgehen, dass noch nicht alle Risikofaktoren entdeckt sind. So werden gerade in jüngster Zeit eine hohe Konzentration von Homocystein (Hyperhomocysteinämie) und eine Unterversorgung mit L-Arginin zunehmend als Risikofaktoren wahrgenommen. Zahlreiche Studien belegen einen deutlichen Zusammenhang zwischen einer Hyperhomocysteinämie und einem Mangel an L-Arginin sowie erhöhtem Risiko für arteriosklerotische Gefäßerkrankungen, wobei beide Risikofaktoren sich gegenseitig in ihren pathophysiologischen Auswirkungen verstärken können.
Arteriosklerose in Zahlen
In Deutschland starben im Jahre 2002 von 841.686 Menschen 46,8% an Arteriosklerose und deren Auswirkungen. Auch hinsichtlich der Kosten stand die Arteriosklerose im Jahr 2002 mit 35,4 Mrd. Euro oder einem Anteil von 15,8% auf dem ersten Platz.
Risikofaktor Diabetes mellitus
Vier von fünf Herzinfarkt-Patienten sind Diabetiker. Die Diagnose Diabetes mellitus wird häufig erst bei einem Infarkt gestellt. Neuropathie-bedingt nehmen viele Diabetiker Herzschmerzen nur unzureichend wahr. Bei Diabetikern befällt die Arteriosklerose häufig mehrere Gefäße gleichzeitig und über große Strecken; zudem können Blutzuckerspitzen die Gerinnselbildung und damit Infarkte fördern. So besteht bereits im frühen Stadium der gestörten Glucosetoleranz ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko.
Diabetiker haben oft erhöhte Blutfettwerte, Übergewicht und Bluthochdruck. Bei ihnen tritt die Störung der Endothelfunktion früh auf, besteht eine besondere Neigung zu arteriosklerotischen Veränderungen (Mikro- und Makroangiopathie) und verläuft die Arteriosklerose beschleunigt [1–7]. Ferner sind bei Typ-2-Diabetikern die ADMA-Konzentrationen erhöht [8].
Gewebsveränderung ist das zentrale nekrotische Zentrum, das hauptsächlich aus Cholesterinestern besteht. Dieser Bereich ist bedeckt von einer fibrösen Kappe, bestehend aus glatten Muskelzellen und Kollagenfibrillen. Die Stärke der fibrösen Kappe bestimmt die Stabilität der arteriosklerotischen Plaque.
Risikofaktor Hyperhomocysteinämie
Hyperhomocysteinämie wird zusammen mit Rauchen, Bluthochdruck, Diabetes mellitus, Fettstoffwechselstörungen und Bewegungsmangel zu den wichtigsten Risikofaktoren für eine Arteriosklerose gezählt. Homocystein ist ein Zwischenprodukt im Stoffwechsel der essentiellen Aminosäure Methionin. An der Regulation des Homocysteinstoffwechsels sind die Vitamine B6, B12 und Folsäure (B9) maßgeblich beteiligt. Eine unzureichende Versorgung mit den relevanten Vitaminen, insbesondere Folsäure, führt zur Konzentrationserhöhung des Homocysteins, das dann aus der Zelle exportiert wird und als Risikofaktor im Blut erscheint. Dort kann es dann infolge von Schädigungen des Endothels zu entzündlichen Reaktionen an der Gefäßwand kommen, die die Entwicklung arteriosklerotischer und thrombotischer Gefäßerkrankungen auslösen.
Homocystein fördert die Blutgerinnung, begünstigt oxidativen Stress und beeinträchtigt die Verfügbarkeit von Gefäß-relaxierendem NO aus dem Endothel, indem es eine vermehrte oxidative Inaktivierung von NO bewirkt [9–12]. In Endothelzellen fördert es den oxidativen Stress über einen von der endothelialen NO-Synthase (eNOS) abhängigen Mechanismus [13]. Im Ergebnis fördern erhöhte Homocysteinspiegel die endotheliale Dysfunktion [14–16]. Weiter führt Homocystein zu einer vermehrten Freisetzung von ADMA, einem Inhibitor der NO-Synthase [17–19] und verringert die Aktivität der Dimethylarginin-Dimethylamino-Hydrolase DDAH [20, 21], welche den ADMA-Abbau fördert [22–24].
Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Krankheiten
- Fettstoffwechselstörungen (Cholesterin, Neutralfette)
- Rauchen
- Diabetes mellitus Typ 2
- Bluthochdruck
- Übergewicht, ungesunde Ernährung
- Erhöhte Homocysteinspiegel (Hyperhomocysteinämie)
- Familiäre Disposition
- Klimakterium
- Bewegungsmangel
- Stress
- Gicht
- Mangel an L-Arginin
- Alter (Männer > 55 J., Frauen > 65 J.)
Es verwundert daher nicht, dass erhöhte Homocysteinspiegel das Herz-Kreislauf-Risiko erhöhen [25–32]. Bereits ab 12 Mikromol pro Liter steigt das Risiko, eine Gefäßerkrankung zu entwickeln. Liegen weitere Risikofaktoren vor, gelten schon Werte ab 10 µmol/l als zu hoch. Eine Erhöhung des Homocysteinspiegels um nur 5 µmol/l erhöht das kardiovaskuläre Risiko bei Männern um 60% und bei Frauen um 80%. Er ist außerdem mit einem Anstieg des systolischen und diastolischen Blutdruckes verbunden.
Im menschlichen Körper sorgt Folsäure für den Abbau von Homocystein. Fehlt Folsäure, sind erhöhte Homocysteinspiegel die Folge. Allein die Senkung erhöhter Homocysteinwerte könnte 25% aller schweren Herz-Kreislauf-Ereignisse verhindern. Da ein hoher Homocysteingehalt im Blut epidemiologisch auch eng mit der Demenz-Entwicklung zusammenhängt, ist die Einnahme von Folsäure zusammen mit den Vitaminen B6 und B12 eine bisher wenig beachtete Strategie zur Prävention von Demenz-Erkrankungen bei älteren Menschen.
ADMA – ein neuer Arteriosklerose-Marker
ADMA ist ein endogener Inhibitor der NO-Synthase und wird bei verschiedenen kardiovaskulären Erkrankungen für einen Mangel an biologisch verfügbarem NO verantwortlich gemacht (Abb. 4) [33, 34].
ADMA korreliert mit Arteriosklerose-Risikofaktoren und wird heute als wichtiger Arteriosklerose-Marker betrachtet [35]. Erhöhte ADMA-Spiegel finden sich z. B. bei Bluthochdruck, Hyperlipidämie, Hyperhomocysteinämie, koronarer Herzerkrankung, peripherer arterieller Verschlusskrankheit, Herzinsuffizienz, Diabetes mellitus, Nierenversagen, Rauchern und nach fettreichen Mahlzeiten sowie nach zerebrovaskulären Ereignissen [34, 36]. Auch bei Gesunden findet sich eine positive Korrelation zwischen der ADMA-Konzentration im Plasma und der Intima-Media-Dicke der Arteria carotis [35].
NO – ein endogenes antiarteriosklerotisches Molekül
Stickstoffmonoxid hat zahlreiche positive Wirkungen im Organismus (Abb. 4) [34]. Es erweitert die Gefäße (Vasodilatation) und fördert die arterielle Durchblutung, es verbessert die Endothelfunktion, spielt eine Rolle bei der Erektion, bei der Neurotransmission (Gedächtnisbildung, Lernprozesse, Geruch) und Immunantwort (immunstimulierend, antimikrobiell). Es reduziert die Proliferation von glatten Muskelzellen, Aggregation von Thrombozyten, Adhäsion von Leukozyten an der Gefäßwand, Plaquebildung und LDL-Oxidation sowie reaktive Sauerstoffspezies. Umgekehrt fördert NO-Mangel das Entstehen und die Progression arteriosklerotischer Läsionen [37]. NO wird nicht gespeichert, sondern bei Bedarf enzymatisch (eNOS) in den Endothelzellen der Gefäßwand aus L-Arginin mit NADPH und Sauerstoff als Cofaktoren gebildet [36].
Wirkungen von NO
- Relaxiert arterielle Gefäße und moduliert den Blutfluss
- Hemmt die Thrombozytenaggregation
- Hemmt die Proliferation glatter Muskelzellen
- Hemmt die Adhäsion von Leukozyten am Gefäßendothel
- Reduziert die endotheliale Dysfunktion
- Reduziert die Oxidation von LDL-Cholesterin
- Zentraler "Botenstoff" für Gedächtnis, Lernen und Geruch
- Immunstimulierend
- Antimikrobiell
- Fördert Peniserektion (Regulation des Blutflusses im Schwellkörper)
nekrotische Zentrum der arteriosklerotischen Plaque. In der mittleren Arterie ist nur noch ein kleiner Resthohlraum vorhanden. Die rechte Arterie wurde durch eine arteriosklerotische Plaque verengt und schließlich durch ein Blutgerinnsel ganz verschlossen.
L-Arginin-Defizit führt zu NO-Mangel
Bei der Arteriosklerose ist eine ausreichende Bildung von NO im Endothel nicht mehr gewährleistet. Dafür wird ein krankheitsspezifischer Mangel an L-Arginin verantwortlich gemacht [22, 36, 38–40, 41], der vor allem durch erhöhte ADMA-Spiegel hervorgerufen wird. Hinzu kommt, dass das mangelhaft gebildete NO zudem beschleunigt abgebaut bzw. inaktiviert wird [36, 42]. Darüber hinaus wird bei Arteriosklerose auch das Tetrahydrobiopterin (THB), ein wichtiger Cofaktor der NO-Synthase, verstärkt abgebaut; bei THB-Mangel produziert die eNOS nicht länger NO, sondern Gefäßschädigendes Superoxid [37, 42, 43].
Ein Defizit an NO findet sich auch bei Bluthochdruck, Herzinfarkt, Angina pectoris, peripherer arterieller Verschlusserkrankung, Hypercholesterinämie, Hyperhomocysteinämie, Diabetes mellitus oder Herzinsuffizienz [36]. Bei Bluthochdruck ist außerdem die Bioverfügbarkeit von L-Arginin herabgesetzt [44]. Ein NO-Mangel und seine pathophysiologischen Folgen werden durch hohe Homocysteinkonzentrationen im Plasma verstärkt [25–32, 45–50]. Im Ergebnis entwickelt sich die endotheliale Dysfunktion, und zwar lange bevor arteriosklerotische Plaques überhaupt sichtbar werden. Makrophagen und oxidierte Lipoproteine dringen in die Gefäßwand ein, lösen Entzündungen aus und führen schließlich zur Bildung arteriosklerotischer Plaques. Im Laufe der Erkrankung verengt sich das Lumen der Gefäße und es bilden sich Thromben, die die Gefäße verschließen können (Abb. 3). Herzinfarkt, Schlaganfall oder periphere Verschlusserkrankungen sind die Folge.
L-Arginin – ein natürlicher NO-Donator
L-Arginin gehört zu den 20 Aminosäuren, die am Aufbau der Proteine beteiligt sind. Da es das Substrat für die Synthese von NO ist, wird es als NO-Donator bezeichnet. (Für diese Entdeckung erhielten Furchgott, Murad und Ignarro 1998 den Medizin-Nobelpreis.) Aufgrund dieser Eigenschaft erweitert L-Arginin die Arterien, schützt das Gefäßendothel und verhindert das Fortschreiten der Arteriosklerose [36, 37, 51–53].
L-Arginin verbessert auch die periphere arterielle Durchblutung, senkt einen erhöhten Blutdruck und steigert die Insulinsensitivität. Es beschleunigt die Wundheilung, besitzt leistungssteigernde Wirkungen und optimiert den Fettstoffwechsel [54]. Aufgrund des krankheitsspezifischen Mangels an L-Arginin ist bei kardiovaskulären Krankheiten eine ausreichende Bildung von NO nicht mehr gewährleistet. Der Mensch kann zwar L-Arginin im Harnstoffzyklus selbst herstellen, aber nicht genug, um den Bedarf vollständig zu decken. Die durchschnittliche L-Arginin-Aufnahme beträgt bei gemischter Kost etwa 4 bis 5 Gramm, was bei kardiovaskulären Erkrankungen nicht ausreicht. Über eine ausgewogene und gesunde Ernährung allein ist ein L-Arginin-Mangel nicht zu beheben; es muss also gezielt zugeführt werden.
die NO-Synthase, wird aber bei geringen NO-Konzentrationen schneller
abgebaut (durch das Enzym DDAH). Dieses Gleichgewicht wird durch erhöhte Homocysteinspiegel gestört (modif. nach [34]).
L-Arginin für die diätetische Therapie
Die gezielte diätetische Zufuhr von L-Arginin wirkt Gefäß-erweiternd und bessert die endotheliale Dysfunktion. Damit bietet L-Arginin einen klinisch relevanten Schutz vor der Entstehung einer Arteriosklerose und gilt als eine Schlüsselsubstanz für die diätetische Therapie der Arteriosklerose [51–53, 55, 56]. Die positiven Auswirkungen einer Anwendung von L-Arginin bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind durch randomisierte, Plazebo-kontrollierte Doppelblindstudien überzeugend belegt [57–72]. Da epidemiologische Untersuchungen und Interventionsstudien gezeigt haben, dass die Behandlung mit Folsäure nicht nur den Homocysteinspiegel, sondern auch das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen senkt [73–82], empfiehlt sich die Kombination von L-Arginin mit Folsäure.
L-Arginin bei erektiler Dysfunktion
Neue Untersuchungen haben ergeben, dass die endotheliale Dysfunktion in den Arterien und die zu Potenzstörungen des Mannes führende erektile Dysfunktion miteinander zusammenhängen [83]. Die erektile Dysfunktion gilt als Spitze des Eisbergs für Gefäßkrankheiten. In Deutschland leiden rund 6 Millionen Männer – das sind 25% aller Männer von 30 bis 80 Jahren – unter einer erektilen Dysfunktion. Betroffen sind vor allem Patienten mit arteriellen Gefäßstörungen, insbesondere Diabetiker, Hypertoniker und Raucher.
Mehrere Studien haben bestätigt, dass ein direkter Zusammenhang zwischen erektiler und endothelialer Dysfunktion besteht und dass die erektile Dysfunktion als ein wichtiger Marker für bedrohliche Diabetes mellitus und Herz-Kreislauf-Erkrankungen angesehen werden muss [83]. Andererseits ist die erektile Funktion positiv assoziiert mit der durch L-Arginin ausgelösten Blutdrucksenkung [83]. In mehreren kontrollierten Studien konnte L-Arginin die sexuelle Funktion der Patienten signifikant verbessern [56, 84–86].
Maßnahmen bündeln
Es ist heute gesicherter medizinischer Standard, dass Herz-Kreislauf-Patienten zusätzlich zur Standardtherapie gezielte diätetische Behandlungsmaßnahmen und Verhaltensumstellungen ( z. B. Nichtrauchen, Sport, Senkung der Cholesterinzufuhr) nutzen sollten, um krankheitsfördernde Faktoren zu reduzieren oder auszuschalten, den Krankheitsprozess günstig zu beeinflussen und die Lebensqualität zu verbessern.
L-Arginin und Folsäure – eine wirkungsvolle Kombination
Zunächst ist dazu festzuhalten, dass L-Arginin und Folsäure für sich genommen bereits außerordentlich positive Wirkungen bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen entfalten. Es kommen allerdings noch gegenseitige begünstigende und verstärkende ernährungsphysiologische Effekte zwischen L-Arginin und Folsäure hinzu: Folsäure fördert den Abbau von Homocystein, erhöht dadurch die Aktivität der NO-Synthase und ihres Cofaktors THB und steigert die NO-Produktion (Abb. 5). Daher wird heute die gemeinsame Zufuhr von Folsäure und L-Arginin befürwortet [87, 88]. Besonders interessant ist, dass die Kombination noch bei sehr alten Menschen den Zustand des Gefäßendothels verbessern kann [58].
Effekte von L-Arginin plus Folsäure
- Verbesserung der endothelialen Dysfunktion
- Steigerung der arteriellen Durchblutung
- Gefäßdilatation bei Bluthochdruck
- Beeinflussung der arteriosklerotischen Gefäßverdickung (Intima)
- Beeinflussung der erektilen Dysfunktion
- Förderung von Gedächtnisbildung und Lernprozessen (?)
- Demenzpräventive Effekte (?)
Welche Dosierung ist sinnvoll?
Für die diätetische Behandlung wird derzeit eine optimierte Nährstoffkombination von 2,4 g L-Arginin und 600 µg Folsäure pro Tag empfohlen [36, 37, 43, 52, 89–93]. Ein entsprechendes Präparat (Filmtabletten) ist in Deutschland in Apotheken erhältlich*. Das Präparat stellt als bilanzierte Diät im Sinne von § 1 (4 a) Nr. 2 b DiätV eine bedarfsangepasste Nährstoffformulierung bei Arteriosklerose, Bluthochdruck, Hyperhomocysteinämie und Gefäßschäden bei Diabetes mellitus im Sinne der Entscheidungskriterien der Lebensmittelchemischen Gesellschaft dar [93].
Das Präparat soll zu den Mahlzeiten mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen werden. Die Dosis ist gut verträglich und unter ärztlicher Aufsicht auch gefahrlos anwendbar [94–96]. Nebenwirkungen sind bei den empfohlenen Mengen nicht zu befürchten. Es empfiehlt sich die Anwendung im Rahmen eines Diätplanes und unter fachlicher Kontrolle.
Fazit
Untersuchungen haben gezeigt, dass die diätetische Zufuhr von L-Arginin und Folsäure einen Beitrag zur Normalisierung der geschädigten Arterienfunktion, zur Hemmung der arteriosklerotischen Plaquebildung, zu einem verbesserten Blutfluss und zur Normalisierung des Blutdrucks leistet.
Horst Robenek
Das Wichtigste in Kürze
- Die diätetische Behandlung mit 2,4 g L-Arginin und 600 μg Folsäure täglich empfiehlt sich bei Arteriosklerose, Hyperhomocysteinämie, Bluthochdruck und Gefäßschäden bei Diabetes mellitus.
- Sie steigert die NO-Produktion und verbessert dadurch die Endothelfunktion, sogar bei
sehr alten Menschen. - Insbesondere Diabetiker profitieren wegen des frühen Auftretens und des beschleunigten Verlaufs der Arteriosklerose (erhöhte ADMA-Konzentrationen) von dieser diätetischen Behandlung.
- Die diätetische Behandlung mit 2,4 g L-Arginin und 600 μg Folsäure täglich empfiehlt
sich auch als zusätzliche Maßnahme bei erektiler Dysfunktion.
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Committee on Food on the Tolerable Upper Intake Level of
Folate SCF/CS/NUT/UPPLEV/18 Final. 28 November 2000.
[96] ERNA European Responsible Nutrition Alliance.
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