Neues Therapieprinzip mit Cinacalcet

Die chronische Niereninsuffizienz führt – infolge einer verminderten Phosphatausscheidung mit resultierenden erhöhten Phosphat- und erniedrigten Calcium-Blutspiegeln – sehr häufig zum sekundären Hyperparathyreoidismus (sHPT). Diese Form der Nebenschilddrüsenüberfunktion ist gekennzeichnet durch Störungen des Parathormon-Serumspiegels sowie des Mineralstoffwechsels. Lange Zeit wurde die Regulationsstörung medizinisch nicht ernst genug genommen, da man nur die daraus resultierenden Knochenerkrankungen vor Augen hatte.

Mittlerweile wurden aber auch die gravierenden extraskelettalen Auswirkungen, insbesondere Gefäßverkalkungen, und die daraus folgende erhöhte kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität der betroffenen Patienten erkannt. Man weiß heute, dass diese Veränderungen bereits in den frühen Stadien einer chronischen Nierenerkrankung – also noch vor dem Dialysestadium – beginnen.

Therapeutische Herausforderung

Die amerikanische National Kidney Foundation hat vor eineinhalb Jahren ganz neue Therapieleitlinien entwickelt, in denen die Zielwerte für die Serumspiegel von Parathormon (150 bis 300 pg/ml), Calcium (2,1 bis 2,37 mmol/l), Phosphat (1,13 bis 1,78 mmol/l) sowie für das Calcium-Phosphat-Produkt (4,4 mmol2/l2) definiert wurden. Die Realität zeigt allerdings, dass nur ein sehr geringer Teil der Patienten mit der sHPT-Standardtherapie – Phosphatbinder oder Vitamin-D-Verbindungen – alle vier Zielwerte erreicht. So wird z. B. die Absenkung der Parathormon-Konzentration unter einer Behandlung mit aktiven Vitamin-D-Metaboliten mit dem gleichzeitigen Anstieg von Calcium, Phosphat sowie Calcium-Phosphat-Produkt erkauft.

Viel versprechende

Innovation Als Therapiedurchbruch werten Experten das seit Dezember 2004 auf dem deutschen Markt verfügbare Cinacalcet (Mimpara®). Bei der neuen Substanz handelt es sich um das erste Calcimimetikum. Es ist ein allosterischer Aktivator des Calcium-sensitiven Rezeptors der Nebenschilddrüse. Das Calcimimetikum erhöht so die Empfindlichkeit des Rezeptors gegenüber extrazellulärem Calcium. Dadurch wird die Parathormon-Sekretion aus den Nebenschilddrüsenzellen gehemmt. Damit ist erstmals ein Wirkmechanismus realisiert, bei dem die Parathormon-Konzentration gesenkt wird, ohne dass gleichzeitig Calcium und Phosphat hochreguliert werden.

Ein weiterer Vorteil des calcimimetischen Wirkprinzips besteht darin, dass durch Unterdrückung der Zellproliferation in der Parathyreoidea eine Hyperplasie der Drüse verhindert werden kann. Bei schon bestehender Hyperplasie hemmt Cinacalcet das weitere autonome Wachstum der Nebenschilddrüsenzellen.

Mehr Patienten im Zielbereich

Studienergebnisse an insgesamt knapp 1200 Dialysepatienten mit einem sekundären Hyperparathyreoidismus dokumentierten die breite Wirksamkeit des neuen Wirkstoffs: Die Patienten, die trotz Standardtherapie eine Parathormon-Konzentration > 300 pg/ml aufwiesen, erhielten für 26 Wochen zusätzlich zur bestehenden Behandlung entweder Cinacalcet oder Plazebo. Unter dem Calcimimetikum erreichten signifikant mehr Patienten die Zielbereiche für PTH (56 vs. 10%), Calcium (49 vs. 24%), Phosphat (46 vs. 33%) und Calcium-Phosphat-Produkt (65 vs. 36%). Betrachtet man die beiden Parameter Parathormon und Calcium-Phosphat-Produkt gemeinsam, so konnten durch Cinacalcet siebenmal mehr Patienten diese Zielbereiche gleichzeitig erreichen.

Analysen von 6- und 12-Monatsstudien ergaben außerdem unter Cinacalcet eine um 54% niedrigere Zahl an Knochenfrakturen. Die Rate der notwendigen Parathyreoidektomien verringerte sich sogar um 93%. Die bessere Kontrolle des sekundären Hyperparathyreoidismus könnte nach Expertenmeinung auch insgesamt das Outcome von niereninsuffizienten Patienten verbessern.

Praktische Anwendung

Da Cinacalcet im Unterschied zu Vitamin D nicht die Synthese, sondern die Sekretion des Parathormons hemmt, kommt es unter dem Calcimimetikum zum rascheren Wirkeintritt und auch zum rascheren Wirkende. Darüber hinaus scheint auch die Wirkstärke von Cinacalcet höher zu sein als die der Vitamin-D-Metaboliten. Cinacalcet ist bei allen Schweregraden des sekundären Hyperparathyreoidismus wirksam. Die Effektivität einer Vitamin-D-Therapie nimmt dagegen mit zunehmendem Schweregrad der Erkrankung ab.

Zugelassen ist Mimpara® zur Behandlung des sekundären Hyperparathyreoidismus bei dialysepflichtigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz sowie zur Verminderung von Hypercalcämie bei Patienten mit Nebenschilddrüsenkarzinom. Das Calcimimetikum kann in Monotherapie oder in Kombination mit Phosphatbindern oder Vitamin D eingesetzt werden. Einmal täglich wird eine Filmtablette eingenommen, zum Zweck einer besseren Bioverfügbarkeit am besten zu einer Mahlzeit. An Nebenwirkungen treten am häufigsten Übelkeit und Erbrechen auf, meist aber nur leicht bis mäßiggradig und vorübergehend. Aufgrund der Interaktionen mit dem Cytochrom-P450-System müssen mögliche Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln beachtet werden.