Neues Krebsmittel: Sorafenib verkleinert solide Tumoren

Das metastasierende Nierenzellkarzinom hat eine sehr schlechte Prognose. Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung liegen bei mindestens jedem dritten Patienten bereits Metastasen vor, und er hat durchschnittlich noch neun bis elf Monate zu leben. Jährlich sterben in Deutschland etwa 6500 Menschen an dieser Erkrankung. Heute gelten die Immuntherapien mit Interferon-alpha und Interleukin-2 als Therapien der ersten Wahl.

Einsatz bei verschiedenen Tumoren Jetzt wird Sorafenib zur Behandlung dieser Krebsart eingeführt. Es soll bei Patienten eingesetzt werden, bei denen eine vorherige Therapie mit Interferon-alpha- oder Interleukin-2 versagt hat oder nicht eingesetzt werden kann. Der orale Multi-Kinase-Hemmer ist die erste neue Behandlungsoption für das Nierenzellkarzinom seit über zehn Jahren.

Eine Phase-III-Studie bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom mit Sorafenib als Erstbehandlung wurde im Februar 2006 begonnen. Unter anderem wird Sorafenib auch für die Anwendung bei Haut- und Leberkrebs in weiteren Studien der Phase III untersucht. Bisher wurde Sorafenib an etwa 8000 Patienten mit über 20 Krebsarten geprüft.

In den USA wurde Sorafenib im Dezember 2005 für die Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms zugelassen.

Multi-Kinase-Inhibitor Sorafenib attackiert mehrere Schwachstellen der Krebszellen gleichzeitig: Zum einen unterbricht es einen Signalweg, der die Zelle zu unablässiger Teilung anregt. Zum anderen verhindert Sorafenib die Neubildung von Blutgefäßen, ohne die bösartige Geschwulste nicht mehr wachsen können.

Sorafenib wirkt, indem es Serin/Threonin-Kinasen und Rezeptor-Tyrosin-Kinasen in den Tumorzellen und in den Tumorgefäßen angreift.

Dazu gehören die Raf-Kinase, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-β, KIT und FLT-3.

Zweimal täglich 400 mg peroral Sorafenib wird peroral in einer Dosierung von 400 mg zweimal täglich eingenommen, maximale Plasmakonzentrationen werden nach etwa drei Stunden erreicht. Bei Einnahme zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit verringert sich die Absorption um 30%. Sorafenib wird zu 99,5% an humane Plasmaproteine gebunden. Es wird primär in der Leber metabolisiert, und zwar sowohl durch oxidativen Abbau über CYP3A4 wie auch durch Glukuronidierung. Die Eliminationshalbwertszeit liegt bei 25 bis 48 Stunden.

Doppelt so langes Überleben In der Phase-III-Studie TARGETs (treatment approaches in renal cancer global evaluation trial) erhielten 903 Patienten 400 mg Sorafenib oder Placebo zweimal täglich. Die Behandlung mit Sorafenib verdoppelte die Überlebenszeit im Vergleich zu Placebo. Das progressionsfreie Überleben, also die Zeit, in der ein Tumor nicht weiter wächst, lag bei den mit Sorafenib behandelten Patienten im Mittel bei sechs, in der Placebo-Gruppe bei drei Monaten.

In der Sorafenib-Gruppe verkleinerte sich der Tumor bei 74%, in der Placebo-Gruppe bei 20% der Patienten. Unter der Sorafenib-Therapie stabilisierte sich die Erkrankung bei 78% der Patienten, unter der Placebo-Behandlung waren es 55%. 84% der mit Sorafenib behandelten Patienten erreichten ein Ansprechen oder eine Stabilisierung ihrer Erkrankung, in der Placebo-Gruppe dagegen nur 55%.

Unter der Therapie mit Placebo kam es dreimal häufiger zur Progression.

Auch Placebopatienten erhalten jetzt Sorafenib Wegen der guten Datenlage wurde das Studienprotokoll geändert, und auch die Placebo-Patienten erhielten Sorafenib (Cross over). Den aktuellen Daten zufolge lag die mittlere Gesamtüberlebenszeit bei 19,3 Monaten für die mit Sorafenib behandelten Patienten im Vergleich zu 15,9 Monaten in der Placebo-Gruppe. Dieses Ergebnis wurde unter Einschluss derjenigen Patienten erzielt, die zunächst Placebo erhalten hatten und dann in die Sorafenib-Behandlungsgruppe überwechselten. Wurden die von Placebo zu Sorafenib übergewechselten Patienten nicht bei der Auswertung berücksichtigt, betrug die Gesamtüberlebenszeit 19,3 Monate für Sorafenib gegenüber 14,3 Monaten unter Placebo-Behandlung.

Eine abschließende Analyse der Gesamtüberlebenszeit wird vorgenommen, wenn 540 Ereignisse aufgetreten sind.

Hautausschläge und Hand-Fuß-Syndrom Die Sicherheitsbewertung für Nexavar® basiert auf 1286 Krebspatienten, die Sorafenib als Monotherapie in klinischen Studien erhielten. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Durchfall, Hautausschlag, Alopezie und das Hand-Fuß-Syndrom (Rötungen und Schmerzen an Händen und Füßen). In der Phase-III-Studie brachen 10% der Sorafenib-Patienten und 8% der Placebo-Patienten die Behandlung wegen Nebenwirkungen ab.

Sorafenib kann eine Hypertonie verursachen. Bei einer schweren oder andauernden Hyper–tonie oder einer hypertensiven Krise, die trotz eingeleiteter antihypertensiver Therapie nicht abklingt, muss die Unterbrechung oder der Abbruch der Sorafenib-Behandlung in Betracht gezogen werden. Nach der Einnahme von Sorafenib kann sich das Risiko von Blutungen erhöhen.

In einer randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden Studie traten während der Behandlung mit Sorafenib mehr kardiale Ischämie-/Herzinfarkt-Ereignisse auf (2,9%) als in der Placebo-Gruppe (0,4%). Bei Patienten, bei denen kardiale Ischämien und/oder Herzinfarkte auftreten, ist eine Unterbrechung oder der Abbruch der Sorafenib-Behandlung in Betracht zu ziehen.